Expertenkonsens zu GLP-1-Rezeptoragonisten während Schwangerschaft und Stillzeit

Doch was bedeutet eine unbeabsichtigte Exposition für das ungeborene Kind, und wann ist nach der Geburt ein Wiedereinstieg sinnvoll?

Kein Hinweis auf erhöhtes Fehlbildungsrisiko

Diesen Fragen widmete sich eine Autorengruppe um Sarah Dib von der Universität Leicester (1). In ihrem systematischen Review mit Metaanalyse nahmen sie die vorhandene Evidenz unter die Lupe und entwickelten darauf aufbauend einen internationalen Expertenkonsens. Dazu durchsuchten die Forscher vier wissenschaftliche Datenbanken nach Studien zur Anwendung GLP-1-basierter Therapien bei Frauen mit Typ-1-, Typ-2- oder Gestationsdiabetes. Berücksichtigt wurden Expositionen mit GLP-1-Rezeptoragonisten bis zu zwölf Monate vor der Schwangerschaft, während der Schwangerschaft oder innerhalb des ersten Jahres nach der Geburt.

Insgesamt gingen 23 Studien in die systematische Übersichtsarbeit ein, sieben in die Metaanalyse. Überwiegend handelte es sich um Beobachtungsstudien; die einzige randomisierte Studie betraf die Therapie nach Gestationsdiabetes. Der Grossteil der Untersuchungen konzentrierte sich auf Frauen mit Typ-2-Diabetes und eine Exposition rund um die Empfängnis beziehungsweise im ersten Trimenon.

Vier Studien mit 42.144 exponierten Frauen ergaben kein signifikant erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen (gepooltes relatives Risiko [RR] 1,02; 95%-KI: 0,96–1,08). Die meisten Frauen hatten die Medikamente bis in die frühe Schwangerschaft eingenommen, nicht während der gesamten Schwangerschaft. Damit liefern die Daten einen gewissen Grund zur Beruhigung – sie beweisen allerdings nicht die Sicherheit der Medikamente für den Embryo.

Mehr frühe Schwangerschaftsverluste – aber warum?

Zwei Studien mit 41.046 exponierten Frauen ergaben ein um 31% erhöhtes Risiko für frühe Schwangerschaftsverluste (RR 1,31; 95%-KI: 1,26–1,35). Allerdings hatte die grössere der beiden Studien, die 99,5% zum gepoolten Ergebnis beitrug, spontane Fehlgeburten und Schwangerschaftsabbrüche zusammengefasst. Ob GLP-1-RA mit einem erhöhten Risiko für spontane Fehlgeburten assoziiert sind, lässt sich daraus nicht ableiten.

Für Frühgeburten, Totgeburten, Kaiserschnittentbindungen, hypertensive Schwangerschaftserkrankungen und Small-for-Gestational-Age-Kinder ergaben sich keine signifikanten Risikoerhöhungen. Allerdings lieferten einzelne Studien widersprüchliche Ergebnisse. Besonders heterogen waren die Daten bei Frühgeburten, Kaiserschnitte und hypertensive Schwangerschaftserkrankungen.

Zu den Limitationen der Metaanalyse gehört, dass die Forscher durchwegs unadjustierte Ereignisraten verwendeten. Unterschiede hinsichtlich BMI, Diabetes-Schweregrad oder Blutzuckereinstellung wurden also nicht durchgehend berücksichtigt. Die Evidenzsicherheit wurde für sämtliche neun metaanalysierten Endpunkte als sehr niedrig eingestuft.

Was empfiehlt der Expertenkonsens?

Für die Entwicklung der Empfehlungen wurden 42 internationale Fachleute zu einem Delphi-Verfahren eingeladen. Zusätzlich flossen auch die Erfahrungen von 60 Frauen mit Diabetes ein.

Präkonzeptionell befürwortet das Gremium den Einsatz von GLP-1-RA zur Stoffwechseloptimierung bei Frauen mit Typ-2-Diabetes und Kinderwunsch. Als Behandlungsziele nennen die Experten einen HbA1c unter 6,5% sowie möglichst einen BMI unter 25 kg/m² oder eine Gewichtsreduktion um mehr als 5–10%. Die Therapie sollte idealerweise 12 bis 18 Monate dauern.

Bei Typ-1-Diabetes sieht das Gremium mögliche Vorteile einer präkonzeptionellen Therapie, insbesondere bei schwerer Adipositas, hohem Insulinbedarf oder unzureichender Blutzuckerkontrolle. Direkte Evidenz fehlt jedoch weitgehend.

Nach einem Gestationsdiabetes könnte eine GLP-1-Therapie zur Gewichtsreduktion beitragen und möglicherweise das spätere Typ-2-Diabetes-Risiko senken. In einer kleinen randomisierten Studie mit 72 Frauen, die nicht mehr stillten, führte Liraglutid zusätzlich zu Metformin über 84 Wochen zu einer stärkeren Gewichtsreduktion als Metformin allein (7,2% versus 3,1%). Ob dadurch ein erneuter Gestationsdiabetes verhindert werden kann, bleibt offen.

Besonders schwache Evidenz zur Stillzeit

Vor einer geplanten Schwangerschaft empfehlen die Experten, Semaglutid zwei Monate und Tirzepatid einen Monat vorher abzusetzen. Während der Therapie und bis zum Ablauf der jeweiligen Absetzfrist sollte eine zuverlässige Kontrazeption angewendet werden. Zugleich seien Strategien erforderlich, um einer erneuten Gewichtszunahme und Verschlechterung der Blutzuckerkontrolle nach dem Absetzen entgegenzuwirken. Bei unbeabsichtigter Schwangerschaft sollen GLP-1-RA abgesetzt werden, sobald die Schwangerschaft bekannt ist – trotz der beruhigenden Daten zum Fehlbildungsrisiko.

In Bezug auf Empfehlungen nach der Geburt und während der Stillzeit bewertete das Gremium die Evidenz als besonders dünn. In zwei kleinen pharmakokinetischen Studien mit insgesamt 13 Frauen waren Semaglutid beziehungsweise Tirzepatid in den untersuchten Muttermilchproben nicht quantifizierbar. Dennoch halten die Experten die Datenlage für unzureichend, um eine Anwendung während der Stillzeit zu befürworten. Für Frauen, die sich trotzdem für eine Behandlung entscheiden, empfehlen sie die niedrigste wirksame Dosis und eine ausreichende Nährstoffzufuhr.

«Kein statistisch signifikanter Zusammenhang bedeutet nicht Sicherheit»

Kritik an der Publikation äusserte die britische Adipositasexpertin Dr. Nerys Astbury, Universität Oxford, gegenüber dem Science Media Centre (2). Für sie greift die optimistische Interpretation der Studien zu kurz. «Die Schlussfolgerungen gehen über das hinaus, was die verfügbare Evidenz derzeit stützen kann, und sollten mit erheblicher Vorsicht interpretiert werden», betont sie.

Die wichtigste Erkenntnis sei nicht, dass GLP-1-Rezeptoragonisten während der Schwangerschaft nachweislich sicher sind, sondern dass die Datenlage weiterhin nicht ausreiche, um mögliche Risiken zuverlässig zu beurteilen. Vielmehr seien grössere, qualitativ hochwertige Studien notwendig.