Immunzytokin räumt Immuntherapie-Resistenz aus dem Weg
Ein Schweizer Forscherteam hat mit einem Antikörper-Zytokin-Fusionsprotein eine Möglichkeit gefunden, Tumoren, die nicht auf Checkpoint-Inhibitoren ansprechen, für die Immuntherapie zu sensibilisieren.
Nicht alle Tumoren sprechen gleich gut auf eine Immuntherapie an. Und auch bei Tumoren, die im Normalfall auf die Checkpoint-Inhibition reagieren, kommt es bei vielen Patienten oft lediglich zu schlechtem oder nur temporärem Ansprechen.
Ein Mitgrund dafür ist, dass Endothelzellen und Makrophagen in der Tumorumgebung Botenstoffe bilden, die gegen den Tumor gerichtete Effektor-T-Zellen in ihrer Wirksamkeit stark blockieren. Auch eine Checkpoint-Inhibition kann diese Blockade kaum auflösen.
«Super-Zytokin» kombiniert mit Checkpoint-Inhibition
Schon lange wird nach Möglichkeiten gesucht, Immuntherapie-resistente Tumoren empfänglicher für die Checkpoint-Inhibition zu machen. Ein Kandidat ist das Immunzytokin PD1-IL2v, das derzeit vom Schweizer Hersteller Roche getestet wird.
Das Antikörper-Zytokin-Fusionsprotein besteht aus einem Antikörper gegen PD1, der das Molekül in die Nähe von PD-1-exprimierenden Effektor-T-Zellen im Tumor bringen soll. Kombiniert ist der Antikörper mit einer immunstimulatorischen Variante des Zytokins IL-2 (IL2v). IL2v kann nur an den IL-2-Rezeptor binden kann, wenn er aus der β- und der γ-Untereinheit besteht. Somit kann IL2v nicht an IL-2-Rezeptoren binden, die auch die hochaffine α-Untereinheit enthalten. So können die immunsuppressiven regulatorischen T-Zellen IL2v nicht für ihre Aktivierung nutzen.
PD1-IL2v erhöht die Wirksamkeit einer anti-PD-L1-Therapie
Ein Tumor, der sehr resistent gegen die Immuntherapie ist, ist das neuroendokrine Pankreaskarzinom. In einer neuen Studie konnten Schweizer Forscher angeführt von Prof. Douglas Hanahan am Institut für experimentelle Krebsforschung der École Polytechnique Fédérale (EPFL) in Lausanne, bei einem Mausmodell des neuroendokrinen Pankreaskarzinoms nun zeigen, dass es den Erfolg einer Immuntherapie steigern kann, diese mit PD1-IL2v zu kombinieren (1).
In ihrer Studie im Journal Immunity verabreichten die Autoren Mäusen mit beginnenden neuroendokrinen Pankreaskarzinomen PD1-IL2v zusammen mit anti-PD-L1-Antikörpern. So überlebten sie in den Experimenten länger, als nur mit einem der beiden Moleküle. Bei vielen Mäusen, die die Therapiekombi erhielten, bildeten sich die Tumore zurück. In den Tumoren fand sich eine beträchtliche Ansammlung von CD8-positiven T-Zellen.
Tumore ohne (links) und mit der Kombibehandlung aus PD1-IL2v und anti-PD-L1 (rechts), mit rot markierten Tumorzellen und grün markierten CD8-positiven T-Zellen.
Spezialisten-T-Zellen in behandelten Tumoren nachgewiesen
Die Forscher konnten zeigen, dass für den Erfolg der Therapie unter anderem die Umprogrammierung der Tumorumgebung von einem anti- zu einer proinflammatorischen Milieu verantwortlich ist. Das betraf in der Arbeit vor allem die die ursprünglich immunsuppressiven Makrophagen und Blutgefässe. Durch die proinflammatorische Umgebung des Tumors ist dieser leichter erkennbar für die Immunzellen. So können sich gegen den Tumor gerichtete T-Zell-Populationen gezielt ausdehnen.
Auch hohe Mengen eines ein besonderer T-Zell-Subtyps konnten in den durch die Molekülkombi zerstörten Tumoren nachgewiesen werden. Die PD-1-positiven stammzellähnlichen Effektor-T-Zellen, bei denen kürzlich gezeigt werden konnte, wie wichtig sie für die Antitumor-Antwort sind. Diese zeigen auch nach erfolgtem Antigenkontakt noch eine ausgeprägte Selbsterneuerungsfähigkeit, und schaffen damit ausdauerndere T-Effektor-Antworten.
Referenz
- Tichet M et al. Bispecific PD1-IL2v and anti-PD-L1 break tumor immunity resistance by enhancing stem-like tumor-reactive CD8+ T cells and reprogramming macrophages. Immunity, online am 10. Januar 2023, doi: 10.1016/j.immuni.2022.12.006