Studie zu KarXT: Eine neue Antipsychotika-Klasse für die Schizophrenie?
Eine Phase-III-Studie testete Xanomelin-Trospiumchlorid (KarXT) bei Schizophrenie-Patienten mit akuter Psychose. Die aus einem Muskarinrezeptor-Agonisten und einem Anticholinergikum bestehende Kombination erwies sich als wirksam gegen die Positiv- und Negativsymptomatik. Die Behandlung ging ausserdem nicht mit extrapyramidalen Nebenwirkungen und Gewichtszunahmen einher. Das weckt Hoffnungen für eine künftige Alternative für die Dopaminrezeptor-abhängigen Antipsychotika.
Die Schizophrenie geht mit einer hohen Krankheitslast einher, und befindet sich unter den 20 weltweit häufigsten Ursachen für eine Behinderung. Dabei sind die medikamentösen Optionen für die Schizophrenie aktuell äusserst limitiert.
Die Phase-III-Studie EMERGENT-2 konnte nun zeigen, dass der Kombinationswirkstoff Xanomelin-Trospium (KarXT) statistisch und klinisch signifikante Verbesserungen auf die Positiv- und Negativsymptomatik gegenüber Placebo hatte (1).
Zulassung von KarXT
KarXT wurde am 26. September 2024 von der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA unter dem Namen Cobenfy zur Behandlung der Schizophrenie zugelassen. In Europa ist die Substanz (noch) nicht zugelassen.
Die typischen Nebenwirkungen der gegenwärtigen Antipsychotikatherapie, wie extrapyramidale Motorsymptome, Gewichtsverlust, sowie Veränderungen im Fett- und Zuckerstoffwechsel und Somnolenz wurden mit Xanomelin-Trospium hingegen nicht beobachtet.
Hoher Bedarf an neuen Medikamenten
Der Grossteil der Antipsychotika, die heute im Einsatz sind, sind Weiterentwicklungen der Dopaminantagonisten, die ursprünglich einen Durchbruch für die Schizophrenie darstellten.
Die neueren Antipsychotika sind dabei zwar etwas besser verträglich als frühere Präparate. Dennoch haben sie viele Nebenwirkungen, von denen extrapyramidal-motorische Störungen (z.B. Dyskinesien, Akathesie, parkinsonoide Symptome) die unangenehmsten sind.
Darüber hinaus ist die Erkrankung bei rund einem Drittel der Betroffenen resistent gegen die Behandlung mit den gängigen Antipsychotika. Für sie stehen derzeit nur Neuroleptika wie Clozapin zur Verfügung, die mit starken Nebenwirkungen verbunden sind, und auf die bis zu 60 Prozent der Patienten nicht ansprechen.
Muskarinrezeptor-Agonist getestet
Es gibt Hinweise darauf, dass das cholinerge Muskarin-System an der Pathophysiologie der Schizophrenie beteiligt ist.
Die Phase-III-Studie EMERGENT-2, die Ende Dezember 2023 in The Lancet veröffentlicht wurde, testete nun die Wirksamkeit des oralen Rezeptoragonisten Xanomelin, der das muskarinerge und cholinerge System stimuliert. Dieser wurde in der Studie kombiniert mit dem oralen pan-Muskarinrezeptor-Antagonisten Trospiumchlorid, der die Nebenwirkungen verringern soll, die mit der Aktivierung peripherer Muskarinrezeptoren in den Geweben durch Xanomelin verbunden sind.
Die multizentrische Studie schloss 252 Erwachsene mit Schizophrenie ein, die aufgrund einer akuten Psychose hospitalisiert werden mussten.
Die Patienten wurden fünf Wochen lang mit Xanomelin-Trospium (126 Patienten) oder Placebo (126 Patienten) behandelt. Xanomelin-Trospium wurde dabei von 50 bzw. 20 mg zweimal täglich bis zu 125 mg bzw. 30 mg zweimal täglich auftitriert. Die Wirksamkeits- und Sicherheitsanalyse schloss alle Patienten ein, die zumindest eine Studiendosis erhalten hatten.
Grössere Reduktion der Symptomlast mit KarXT
Der primäre Endpunkt war eine Veränderung beim Gesamtwert des Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) nach Abschluss der fünfwöchigen Behandlung. Dieser reicht von 30 bis 210 – höhere Werte geben dabei eine höhere Symptomlast wieder.
Zum Ende der Behandlung hatten Teilnehmer in der Xanomelin-Trospium-Gruppe eine signifikante grössere Reduktion beim PANSS-Score (median 9,6 Punkte) als die Placebogruppe erreicht. Der PANSS-Gesamtwert fiel dabei um 21,2 Punkte mit KarXT, verglichen mit 11,6 Punkten mit Placebo (p <0,0001; Cohen’s d-Effektstärke: 0,61).
Auch die sekundären Endpunkte im Sinne einer Verbesserung der PANSS-Werte für die Positiv- und Negativsymptome wurden in der Studie erreicht.
Keine extrapyramidalen Nebenwirkungen und Gewichtszunahmen mit KarXT beobachtet
Zwischen den beiden Gruppen war der Anteil der Teilnehmer vergleichbar, der die Therapie aufgrund von vermutlich therapiebedingten Nebenwirkungen abbrach (7 % mit KarXT, 6 % mit Placebo). Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Xanomelin-Trospium waren hauptsächlich gastrointestinal (Verstopfung 21 %, Aufstossen 19 %, Übelkeit 19 %, Erbrechen 14 %, GERD 6 %), bzw. neurologisch (Kopfschmerzen 14 %, Schwindel 9 %). An Bluthochdruck litten zehn Prozent.
Xanomelin-Trospium war dabei nicht mit einer höheren Gewichtszunahme als mit Placebo verbunden, und auch die Inzidenzen extrapyramidalmotorischer Symptome waren niedrig und zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich.
«Anlass für Optimismus»
«Seit der Einführung von Antipsychotika in den 1950er Jahren hat sich in der Therapie der Schizophrenie nicht viel geändert», ist in einem begleitenden Editorial in The Lancet zu lesen (2). Das lag vor allem am Dogma der Dopamin-Hypothese; mit der Betrachtung der Schizophrenie als multifaktorielle Erkrankung habe sich das geändert.
KarXT könnte das erste Antipsychotikum sein, das nicht über die Blockade von Dopaminrezeptoren agiert. Ein Anlass für vorsichtigen Optimismus, so die Autoren des Editorials. Vorsichtig deswegen, weil noch unklar ist, wie weit sich die Ergebnisse der Studie an hospitalisierten Patienten mit akuter Psychose auf andere Patienten übertragen lassen. Auch die fünfwöchige Nachbeobachtungszeit wirft viele Fragen in Bezug auf die langfristige Wirksamkeit und Verträglichkeit von Xanomelin-Trospium auf.
Zwei weitere Studien, EMERGENT-4 und EMERGENT-5, die Patienten über ein Jahr nachbeobachten, werden diese Fragen beantworten.
Ein weiterer Muskarinrezeptor-Agonist, Emraclidin, wird derzeit in einer Phase-II-Studie geprüft, deren Ergebnisse Ende 2024 erwartet werden.
Auch die Zulassung für KarXT wird – zumindest in den USA – bereits dieses Jahr erwartet (2).
- Kaul I et al. ,Efficacy and safety of the muscarinic receptor agonist KarXT (xanomeline-trospium) in schizophrenia (EMERGENT-2) in the USA: results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, flexible-dose phase 3 trial. Lancet. 2024 Jan 13;403(10422):160-170. doi: 10.1016/S0140-6736(23)02190-6.
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The Lancet. Time for renewed optimism for schizophrenia? Lancet. 2024 Jan 13;403(10422):117. doi: 10.1016/S0140-6736(24)00047-3.