Zidesamtinib: 100 % intrakranielles Ansprechen bei ROS1-positivem NSCLC

Zidesamtinib zählt zu den neueren selektiven ROS1-Inhibitoren, die eine hohe ZNS-Aktivität mit einer geringeren Off-Target-Inhibition verbinden sollen. Kürzlich wurde es von der FDA zur Behandlung von Patienten mit ROS1-positivem NSCLC nach vorheriger Therapie mit einem ROS1-TKI zugelassen. Grundlage waren Daten aus der einarmigen Phase 1/2-Studie ARROS-1, in der Zidesamtinib bei vorbehandelten Patienten auch gegen ROS1-Resistenzmutationen Aktivität zeigte.

Hohe intrakranielle Wirksamkeit

Am WCLC präsentierte Dr. Alexander Drilon, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, nun die Ergebnisse der TKI-naiven Kohorte von ARROS-1. Die Wirksamkeitsanalyse umfasste 94 Patienten. 17% hatten zu Studienbeginn ZNS-Metastasen, 27% waren bereits mit einer platinbasierten Chemotherapie, mit oder ohne Immuntherapie, vorbehandelt. Primärer Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) nach verblindeter unabhängiger zentraler Beurteilung.

Nach 15,2 Monaten Nachbeobachtung lag die ORR bei 94 %, bei 15 % der Patienten wurde eine komplette Remission erreicht. Das Ansprechen zeigte sich unabhängig von der vorherigen Chemotherapie. Die mediane Ansprechdauer war noch nicht erreicht. Nach 12 Monaten hielten 86 % der Remissionen weiter an. Auch das mediane progressionsfreie Überleben wurde nicht erreicht; nach 12 Monaten waren 90% der Patienten progressionsfrei.

Bemerkenswert war insbesondere die intrakranielle Wirksamkeit der Substanz: Alle 10 Patienten mit messbaren ZNS-Metastasen sprachen an, 7 davon komplett. Nach 12 Monaten hielt das intrakranielle Ansprechen bei rund 78% weiterhin an. Bei den 78 Patienten ohne Hirnmetastasen zu Studienbeginn wurden bis zum Datenbankschluss keine ZNS-Progressionsereignisse dokumentiert.

Weniger neurologische Nebenwirkungen

WCLC-Diskutantin Malinda Itchins, Royal North Shore Hospital, sprach von einer "Trifecta" für Zidesamtinib: hohe frühe Wirksamkeit, gute Verträglichkeit und ausgeprägte ZNS-Aktivität. Die ORR von 94% gehöre zu den höchsten, die bislang beim Lungenkrebs berichtet wurden. Besonders wichtig sei zudem die hohe ZNS-Aktivität, um eine Ganzhirnbestrahlung zu vermeiden sowie Lebensqualität und Funktion der Patienten zu erhalten.

Bei ROS1-Inhibitoren, die potenziell über Jahre eingenommen werden, ist auch die Verträglichkeit entscheidend. Auch hier sieht Itchins einen Vorteil: In der von ihr gezeigten Gegenüberstellung der bislang verfügbaren Studiendaten für ROS1-Inhibitoren waren behandlungsbedingte Dosisreduktionen unter Zidesamtinib mit 11% seltener als etwa unter Taletrectinib oder Repotrectinib; behandlungsbedingte Therapieabbrüche lagen mit einem Prozent ebenfalls unter denen anderer ROS1-Inhibitoren. Auffällig waren unter Zidesamtinib allerdings Ödeme (34 %; Grad ≥3: 0,6 %) und Gewichtszunahmen (18 %; Grad ≥3: 4 %), während neurologische Nebenwirkungen im Vergleich mit anderen Next-Generation-ROS1-TKI weniger ins Gewicht fielen. Die Sicherheitsanalyse von Zidesamtinib umfasst mittlerweile 532 Patienten.

Gleichzeitig mahnte die Diskutantin zur Geduld, da die Daten zum progressionsfreien und Gesamtüberleben noch unreif sind. Zudem beruhen die ZNS-Daten bislang auf kleinen Fallzahlen. Da regelmässige Hirn-MRTs nur bei Patienten mit ZNS-Metastasen zu Studienbeginn vorgeschrieben waren, lässt sich die ZNS-Protektion laut Dr. Itchins noch nicht abschliessend beurteilen.