Medical Tribune
Elisabeth Glitzner-Zeis, PhD
Elisabeth Glitzner-Zeis, PhD
3. Okt. 2026Für wen ist eine Osimertinib-Monotherapie noch gerechtfertigt?

EGFR-mutiertes NSCLC: TP53-Mutation spricht für Therapieintensivierung

Kombinationsstrategien verbessern die Prognose beim EGFR-mutierten fortgeschrittenen NSCLC, gehen aber mit deutlich höherer Toxizität einher. Eine Phase-III-Studie legt nun nahe, dass insbesondere Patienten mit zusätzlicher TP53-Mutation von Osimertinib plus Chemotherapie profitieren.

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Forscher bei der Arbeit
Pichsakul/stock.adobe.com

EGFR-Mutationen finden sich bei etwa 40 – 50% der asiatischen und 10 – 15% der westlichen Patienten mit NSCLC. Bei rund der Hälfte der EGFR-mutierten Tumoren liegt zusätzlich eine TP53-Mutation vor. Diese gilt als ungünstiger prognostischer Faktor und ist unter Therapie mit einem EGFR-TKI mit schlechterem Ansprechen und kürzerem progressionsfreien Überleben (PFS) assoziiert. Als mögliche Mechanismen gelten genomische Instabilität, Zelllinienplastizität und die Inhibition der Apoptose.

Dass eine Therapieintensivierung wirksam sein kann, zeigten bereits FLAURA2 und MARIPOSA: Sowohl Osimertinib plus Platin/Pemetrexed als auch Amivantamab plus Lazertinib verbesserten das PFS gegenüber einer Osimertinib-Monotherapie. Die Kombinationen gehen allerdings mit höherer Toxizität einher. Damit stellt sich zunehmend die Frage, welche Patienten eine solche Intensivierung tatsächlich benötigen. Als möglicher Marker gilt unter anderem der TP53-Status: In einer Post-hoc-Analyse von MARIPOSA war der PFS-Vorteil der Kombinationstherapie bei Patienten mit TP53-Wildtyp nicht signifikant.

Deutlicher PFS-Vorteil, aber auch deutlich mehr Nebenwirkungen

In der vorliegenden Studie (1) untersuchten Zhou et al. deshalb gezielt 294 therapienaive Patienten mit rezidiviertem oder Stadium-IV-NSCLC, EGFR-sensitisierender Mutation und zusätzlicher TP53-Mutation. In der chinesischen offenen Phase-III-Studie erhielten 146 Patienten Osimertinib plus vier Zyklen Carboplatin/Pemetrexed mit anschliessender Osimertinib/Pemetrexed-Erhaltung, 148 Patienten Osimertinib allein. Primärer Endpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte PFS.

Nach median rund 25 Monaten Follow-up lag das mediane PFS bei 34,0 Monaten unter der Kombination und 15,6 Monaten unter Monotherapie (HR 0,44; 95%-KI: 0,32 – 0,60; p < 0,001). Der Vorteil zeigte sich über alle präspezifizierten Subgruppen hinweg. Das Gesamtüberleben war noch unreif: Zum Analysezeitpunkt waren 30,6 % der Patienten verstorben; für die finale Analyse sind 60 % OS-Ereignisse vorgesehen.

Wie erwartet ging der Nutzen mit einer deutlich höheren Nebenwirkungsrate im Kombinations-Arm einher. Therapiebedingte Nebenwirkungen ab Grad 3 traten bei 62,4 % unter Kombination und bei 14,9 % unter Monotherapie auf, schwere therapiebedingte Nebenwirkungen bei 10,6 % versus 1,4 %. Dosisanpassungen betrafen überwiegend die Chemotherapie; nur 2,8% brachen Osimertinib wegen Nebenwirkungen ab. Auch der globale Gesundheitsstatus verschlechterte sich unter der Kombination insbesondere während der Induktionsphase früher.

Und jetzt?

Drei Experten um Maxime Borgeaud, Hôpitaux universitaires de Genève, werten die Studie im begleitenden Editorial (2) als starke Evidenz für eine Therapieintensivierung bei EGFR/TP53-komutiertem NSCLC. Offen bleibt jedoch die umgekehrte Frage: Lässt sich bei Patienten mit TP53-Wildtyp sicher auf die Kombination verzichten? Exploratorische FLAURA2-Daten favorisierten die Kombination unabhängig vom TP53-Status, wobei die Wildtyp-Gruppe für eine belastbare HR zu klein war.

Zudem ist TP53 nur eines von mehreren ungünstigen Merkmalen. Auch L858R, nachweisbare ctDNA sowie Hirn- oder Lebermetastasen sind mit schlechter Prognose verbunden. Diese Faktoren seien bislang eher prognostisch als prädiktiv, so die Editorialautoren. Ihr Fehlen definiere daher keine Population, bei der eine Deeskalation nachweislich sicher wäre. Bei TP53-Wildtyp sollten Gesundheitszustand und Patientenpräferenzen die Entscheidung wesentlich mitbestimmen; prospektive Daten für eine sichere Deeskalation fehlen.

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