Kardiovaskuläre Prävention mit GLP-1-Rezeptoragonisten?

Für den Experten eröffnet die Wirkstoffklasse eine «transformative Möglichkeit», Prävention im grossen Massstab umzusetzen. Im Zentrum steht dabei zunächst die Adipositas. Bereits jetzt leben mehr als 3,5 Milliarden Menschen weltweit mit Übergewicht oder Adipositas – mit weitreichenden gesundheitlichen Folgen, darunter Typ-2-Diabetes, kardiovaskuläre Erkrankungen, Herzinsuffizienz und Nierenerkrankungen.

GLP-1RA funktionieren auch ohne Diabetes

Wie wirksam moderne inkretinbasierte Medikamente das Körpergewicht senken können, ist inzwischen gut belegt. Für Kardiologen sei jedoch vor allem die SELECT-Studie relevant, so Prof. Deanfield. Untersucht wurden 17.604 Menschen mit Übergewicht oder Adipositas, bestehender atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung, jedoch ohne Diabetes. Unter 2,4 mg Semaglutid reduzierte sich der Drei-Punkt-MACE um 20 Prozent.

Für Prof. Deanfield war damit vor allem eines gezeigt: «Man muss keinen Diabetes haben, um von diesen Medikamenten zu profitieren.» Gleichzeitig handelt es sich keineswegs um eine exotische Patientengruppe. In Dänemark erfüllt laut dem Experten rund jeder dritte Patient nach einem ersten Myokardinfarkt die SELECT-Kriterien; in den USA kämen nahezu acht Millionen Erwachsene infrage. Rund ein Drittel der SELECT-Teilnehmer hatte zudem lediglich einen BMI zwischen 27 und 30 kg/m². «Damit wird die Gewichtsbehandlung zu einer kardiovaskulären Präventionsstrategie in einer Population, die Kardiologen jeden Tag sehen.»

«Nicht nur Abnehmspritzen»

Für den Vortragenden ist dabei besonders bedeutsam, dass der kardiovaskuläre Nutzen in SELECT weitgehend unabhängig vom Ausgangsgewicht und vom Ausmass des Gewichtsverlusts war. «Plötzlich sind das nicht mehr einfach Abnehmspritzen, wie sie in der Öffentlichkeit genannt werden», sagte Prof. Deanfield. «Das sind krankheitsmodifizierende Medikamente mit enormem Potenzial.»

Aus seiner Sicht greifen die derzeitigen Verordnungsregeln deshalb häufig zu spät, wenn eine Adipositas bereits weit ausgeprägt ist. «Wir warten praktisch bis zum Ende einer ungünstigen gesundheitlichen Entwicklung, bevor wir diesen Patienten eine Therapie ermöglichen.» Das sei ungefähr so, «als würde man bei Hyperglykämie verlangen, dass jemand erst einen Herzinfarkt bekommen muss, bevor er eine Behandlung verdient.»

Würde man früher im Krankheitsverlauf ansetzen, so sein Argument, könne man die Entwicklung späterer Erkrankungen möglicherweise verhindern. Hinzu komme ein für die Prävention ungewöhnlicher Vorteil: Die Bevölkerung selbst frage aktiv nach diesen Medikamenten. Während der Nutzen klassischer Präventionsmassnahmen für viele Patienten unsichtbar bleibe und etwa Statine häufig nur widerwillig eingenommen würden, sei es bei GLP-1RA umgekehrt: «Die Menschen sehen das Problem, suchen eine Behandlung, erleben einen unmittelbaren Effekt und sind hochengagiert. Das verändert unser gesamtes Präventionsnarrativ.»

Wo endet Therapie, wo beginnt Prävention?

An diesem Punkt übernahm Prof. Pasquale Perrone-Filardi, Universität Neapel, die Contra-Position. Die entpuppte sich allerdings rasch als ein «Pro, aber». Auch er bezeichnete die Adipositas als gravierendes Problem und verwies auf die stetig wachsende Krankheitslast. «Adipositas ist eine kardiovaskuläre Erkrankung», stellte er klar.

Sein eigentlicher Einwand betraf somit nicht die Wirksamkeit der Medikamente, sondern die Evidenz für ihre Ausweitung auf echte Primärprävention. «Wir haben bisher nicht viele Daten, die sich auf Bevölkerungsebene übertragen lassen», sagte er. So schlossen die meisten grossen Outcome-Studien Menschen mit bereits vorhandenen kardiovaskulären oder renalen Erkrankungen, Herzinsuffizienz oder Diabetes ein. Auch SELECT war keineswegs eine Primärpräventionsstudie: Die Teilnehmer hatten bereits eine manifeste ischämische kardiovaskuläre Erkrankung.

«Wenn das keine Zielpopulation ist, was dann?»

Auch die ESC-Diskutantin Prof. Marianne Benn, Rigshospitalet Kopenhagen, betonte die Grenze der bisherigen Evidenz. Die randomisierten Daten seien überzeugend für klar definierte Hochrisikogruppen. «Aber das ist nicht dasselbe wie Evidenz für Prävention auf Bevölkerungsebene.» Für Menschen mit Übergewicht oder Adipositas ohne etablierte kardiovaskuläre Erkrankung fehle bislang jedoch eine randomisierte Studie, die eine Reduktion von MACE, Herzinsuffizienz oder CKD zeigt.

Hinzu komme ein begriffliches Problem: Wenn Adipositas selbst als chronische Erkrankung gilt, ist ihre medikamentöse Behandlung zunächst Therapie und nicht Prävention. Wird dadurch etwa ein erster Herzinfarkt verhindert, handelt es sich zwar um kardiovaskuläre Primärprävention – aber noch nicht automatisch um Prävention auf Bevölkerungsebene.

Prof. Deanfield liess diese semantische Abgrenzung nicht gelten. Weltweit lebten Milliarden Menschen mit Übergewicht oder Adipositas und den damit verbundenen Risiken. «Wenn das keine Zielpopulation ist, dann weiss ich nicht, was eine sein soll.» Die Therapie verhindere Adipositas-bedingte Komplikationen sowie vorzeitige Erkrankung und Tod: «Das ist Prävention.»

Auch Menschen mit Prädiabetes seien eine relevante Zielgruppe. Lässt sich bei Ihnen die Progression zum Typ-2-Diabetes deutlich reduzieren, «dann ist auch das Prävention.»

«Abnehmen ist der leichte Teil»

Eine weitere Session am ESC ergänzte diese Debatte um einen möglicherweise entscheidenden Aspekt. «Gewicht zu verlieren ist meist gar nicht der schwierigste Teil der Patientenreise», sagte Prof. Béla Merkely von der Semmelweis-Universität (2). «Die eigentliche Herausforderung besteht darin, den Gewichtsverlust zu erhalten.»

Das Problem sei dabei teilweise biologisch programmiert. Nach einem Gewichtsverlust sinken anorexigene Signale wie GLP-1, Amylin und Leptin, während Ghrelin steigt. Gleichzeitig reduziert der Körper seinen Energieverbrauch. Diese metabolische Anpassung fördert erneut Hunger und Gewichtszunahme.

Bei fortgesetzter Inkretintherapie sieht das anders aus. «Während der Behandlung beobachten wir keine erneute Gewichtszunahme», fasste Prof. Merkely zusammen. Der Effekt blieb mit Semaglutid über zwei und mit Tirzepatid über drei Jahre erhalten. Das Absetzen der Pharmakotherapie führte dagegen üblicherweise zu einer raschen und beträchtlichen Gewichtszunahme.

Dauertherapie – oder kleinere Erhaltungsdosis?

Damit drängt sich unmittelbar die Frage auf, wie lange behandelt werden soll. In der anschliessenden Diskussion nannte Prof. Deanfield sie die «64-Milliarden-Dollar-Frage»: Was passiert, wenn das Zielgewicht erreicht ist?

Seine Prognose: Viele Patienten werden künftig wahrscheinlich mit niedrigeren Dosen weiterbehandelt. Die bisherige Entwicklung sei teilweise «eine Art Schönheitswettbewerb zwischen Pharmafirmen» gewesen, bei dem sich alles darum gedreht habe, wie schnell und wie stark Gewicht reduziert werde. «Das ist die falsche Frage.» Entscheidend sei nun vielmehr, wie sich der erzielte Nutzen sicher und kosteneffektiv erhalten lasse.

Prof. Merkely präsentierte dazu bereits neue Daten: In SURMOUNT-MAINTAIN blieben nach einer Reduktion auf eine niedrigere Tirzepatid-Erhaltungsdosis rund 70 Prozent des ursprünglichen Gewichtsverlusts erhalten. In ATTAIN-MAINTAIN waren es nach einem Wechsel auf den oralen GLP-1-Rezeptoragonisten Orforglipron etwa 75 bis 79 Prozent.

Im Alltag hört jeder Zweite wieder auf

Die grössere Hürde könnte allerdings die Langzeitadhärenz sein. In randomisierten Studien lagen die Abbruchraten mit Semaglutid und Tirzepatid meist im einstelligen oder niedrigen zweistelligen Bereich. Im Alltag sieht das jedoch deutlich anders aus: «Die verfügbaren Real-World-Daten deuten darauf hin, dass die Abbruchraten jene aus klinischen Studien bei Weitem übersteigen», so Prof. Merkely – bis zu 50 Prozent nach einem Jahr.

Ein wesentlicher Grund ist die Bezahlbarkeit. In vielen Ländern werde die Medikamentenklasse zur Adipositastherapie überhaupt nicht erstattet. Patienten reduzierten deshalb mitunter die Dosis oder versuchten andere Strategien – mit der Folge, dass sich Gewichtsverlust und Gewichtserhalt deutlich schwieriger steuern liessen.

Prof. Perrone-Filardi kam daher zu dem Schluss, eine Intervention auf Bevölkerungsebene sei «derzeit weder gerechtfertigt noch hinsichtlich Kosten und Zugang nachhaltig». Medikamente sollten dort eingesetzt und erstattet werden, «wo ein klinischer Nutzen klar nachgewiesen wurde». Die derzeitige Evidenz spräche somit klar für den Einsatz bei definierten Hochrisikopopulationen statt bei ansonsten gesunden Menschen mit Übergewicht oder Adipositas.