Epilepsie nach Schlaganfall verhindern?

Die heute verfügbaren Antiseizure-Medikamente greifen in der Regel erst ein, wenn diese Entwicklung bereits weit fortgeschritten ist, und adressieren damit laut Prof. Trinka «ausschliesslich die sekundäre Epileptogenese, insbesondere die Antiiktogenese.»

«Was wir jetzt tun wollen, ist, Epilepsie zum ersten Mal zu verhindern», so Prof. Trinka. Gerade der Schlaganfall biete theoretisch ein interessantes Zeitfenster für eine präventive Intervention. Bei bestimmten Patienten, etwa nach Schlaganfällen im vorderen Stromgebiet, kann das Risiko bis zu 60 % betragen. Insgesamt liegt es nach einem Schlaganfall dagegen bei lediglich rund 6%. «Da gibt es eine enorme Heterogenität.»

«Zwei negative Studien – 40 Seiten Cochrane»

Genau diese Heterogenität hatte frühere Studien vermutlich auch ihre Erfolgsaussichten gekostet.

Ein früher randomisierter Versuch mit Levetiracetam bei Hochrisikopatienten mit kortikalem Schlaganfall war eigentlich überzeugend geplant, so Prof. Trinka. Dennoch musste die Studie vorzeitig beendet werden, weil es lediglich gelang, 16 Patienten zu rekrutieren. Die Rekrutierungsannahmen, die auf Daten eines lokalen Schlaganfallregisters beruhten, erwiesen sich als zu optimistisch; zusätzlich erschwerten Komorbiditäten, Benzodiazepin-Gebrauch und Schwierigkeiten bei der Anfallsdiagnostik auf der Stroke Unit die Durchführung.

Auch ein zweiter Versuch mit Valproinsäure zur Primärprävention nach intrazerebraler Blutung blieb negativ: Späte Anfälle liessen sich damit nicht verhindern. Damit war auch die Evidenzlage insgesamt ernüchternd. Besonders bitter: Die darauffolgende Cochrane-Analyse. «Wir haben zwei negative Studien und einen wunderbaren Cochrane-Review, der zwei negative Studien auf 40 Seiten zusammenfasst. Und raten Sie, was dabei herauskommt? Negativ», kommentierte Prof. Trinka trocken.

Sein Schluss daraus lautet jedoch nicht, die Antiepileptogenese aufzugeben. «Wir müssen etwas anderes machen.» Laut dem Experten müssten Studien jene Patienten identifizieren, die tatsächlich ein hohes Risiko für eine Post-Stroke-Epilepsie tragen. «Wir sind nicht gut, wenn wir alles zusammenwerfen.» Stattdessen brauche es Biomarker und eine gezielte Auswahl von Hochrisikopatienten.

Nicht alle behandeln, sondern die Richtigen

Genau dieses Prinzip lag einer nun publizierten Phase-IIa-Studie zugrunde. Für deren Umsetzung fand sich mit BIAL schliesslich ein Industriepartner. Dass sich ein Unternehmen auf eine Studie zur Antiepileptogenese einliess, bezeichnete Prof. Trinka als «durchaus mutig» – Firmen seien bei solchen risikobehafteten Konzepten meist sehr konservativ.

Die Patienten wurden anhand klinischer Risikomarker ausgewählt. Bei ischämischem Schlaganfall diente der von der Schweizer Forschungsgruppe um Prof. Dr. Marian Galovic, heute Universitätsspital Zürich, entwickelte SeLECT-Score zur Abschätzung des Epilepsierisikos. Auch Patienten mit intrazerebraler Blutung und entsprechend hohem Risiko per CAVE-Score wurden eingeschlossen. Für die Studienplanung gingen die Forschenden davon aus, dass rund 30% der unbehandelten Hochrisikopatienten einen unprovozierten Anfall entwickeln würden.

Als Prüfsubstanz wählten sie Eslicarbazepinacetat (ESL) – ein etabliertes Antiseizure-Medikament. ESL hat in experimentellen Daten gezeigt, dass es nicht nur Natrium-, sondern auch Cav3.2-T-Typ-Kalziumkanäle beeinflusst, die als wichtige Mediatoren der Epileptogenese gelten und nach Schlaganfällen auch beim Menschen verstärkt exprimiert werden. In Tiermodellen zeigte die Substanz zudem deutliche antiepileptogene Effekte.

Bemerkenswert war ausserdem die kurze Therapiedauer: Insgesamt wurden 125 Patienten randomisiert; 62 erhielten vier Wochen lang 800 mg ESL, 63 Placebo. Danach folgte eine insgesamt 18-monatige Beobachtungsphase. «Vier Wochen Behandlung – nicht länger», betonte Prof Trinka.

Die ursprünglich grösser geplante Studie wurde allerdings durch die COVID-19-Pandemie und schliesslich durch eine vorzeitige Beendigung der Rekrutierung seitens des Sponsors begrenzt, nachdem ESL ein generisches Präparat geworden war. Alle bereits eingeschlossenen Patienten wurden weiterbeobachtet. Die Ergebnisse erschienen im März 2026 als Proof-of-concept-Paper in Lancet Neurology (1).

Nicht signifikant – aber ein Signal

Statistische Signifikanz erreichte die Studie nicht. Dennoch traten unter ESL über die Nachbeobachtung numerisch weniger unprovozierte Anfälle auf als unter Placebo. Nach sechs Monaten waren es zwei gegenüber sieben Ereignissen. Daraus ergab sich eine Number needed to treat von rund 12 – «nicht schlecht für eine unterpowerte Studie», kommentierte Prof Trinka. Statistisch sei das zwar nicht ganz sauber, Prof. Trinka sieht darin dennoch ein klares Signal. Auch bei den funktionellen Outcomes zeigte sich ein numerischer Vorteil zugunsten des Behandlungsarms, wobei insbesondere Patienten mit schwereren Schlaganfällen zu profitieren schienen.

Das Problem der Studie lag rückblickend auch im kombinierten primären Endpunkt aus Anfallsfreiheit und Überleben. Starb etwa ein Patient lange nach Ende der vierwöchigen Intervention innerhalb der 18-monatigen Beobachtungsperiode, wurde dies dennoch als Ereignis gewertet. «Das war einer unserer Fehler», gab Prof. Trinka zu. «Denn wenn es so lange nach der Behandlung stattfindet, ist es nicht mit der Behandlung assoziiert.»

Für ihn dienen die Ergebnisse deshalb vor allem als Proof of Concept. Frühere Studien könnten weniger am grundsätzlichen Konzept der Antiepileptogenese als an der Auswahl der Patienten und am Studiendesign gescheitert sein.

Dass dieser Ansatz nicht auf die Salzburger Gruppe beschränkt ist, zeigt eine derzeit laufende australische Studie mit einem ähnlichen Design und zusätzlicher MRT-basierter Risikostratifizierung.

Einfacher als gedacht?

Dabei braucht es möglicherweise nicht einmal aufwendige bildgebende Verfahren, um geeignete Patienten zu erkennen. Klinische Risikoscores hätten sich dabei als «ziemlich gut und zuverlässig» erwiesen, so Prof. Trinka. «Wir brauchen kein 7-Tesla-MRT, um das klinisch beurteilen zu können.» Weitere Biomarker – etwa quantitative EEG-Parameter oder Serummarker – werden derzeit untersucht.

Und auch die notwendige Therapie könne weniger exotisch sein als angenommen. Prof. Trinkas Schlussfolgerung: «Einfache Antiseizure-Medikamente können tatsächlich antiepileptogen sein.»

Ein Beweis für eine wirksame Prävention der Post-Stroke-Epilepsie ist damit noch nicht erbracht. Doch die Studie liefert einen Hinweis darauf, wie sie gelingen könnte. Essenziell wird es dabei sein, nicht alle Schlaganfallpatienten langfristig zu behandeln, sondern gezielt Hochrisikopatienten zu identifizieren und das frühe Zeitfenster der Epileptogenese gezielt zu nutzen.