Blinatumomab ersetzt Hochdosis-Chemotherapie beim Hochrisiko-B-ALL

Die nun veröffentlichten Daten stammen aus einer ungeplanten dritten Interimsanalyse. Zu dieser zusätzlichen Auswertung entschloss sich die Studiengruppe, nachdem die amerikanische AALL1731-Studie einen überraschend deutlichen Nutzen des bispezifischen T-Zell-Engagers Blinatumomab bei Patienten mit Standardrisiko gezeigt hatte. Mit den aktuellen Ergebnissen liegen nun erstmals auch Daten zu Kindern und Jugendlichen mit Hochrisiko-B-ALL, einer Form der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL), vor.

Mehr als 700 Hochrisikopatienten randomisiert

Bis September 2023 wurden 5.068 Kinder und Jugendliche mit ALL in die Studie eingeschlossen. Von den 4.298 Patienten mit B-ALL erfüllten 905 (21,1 %) die Kriterien einer Hochrisikoerkrankung. Dazu gehörten etwa ungünstige genetische Veränderungen, persistierende minimale Resterkrankung (MRD) oder ein unzureichendes frühes Therapieansprechen.

Von 768 für die Randomisierung geeigneten Patienten wurden 709 tatsächlich randomisiert. 358 der Teilnehmer erhielten nach Induktion, Konsolidierung und einem ersten Hochrisiko-Chemoblock zwei 28-tägige Zyklen Blinatumomab. Zur ZNS-Prophylaxe wurden ihnen zusätzlich zwei Dosen intrathekales Methotrexat pro Blinatumomab-Zyklus verabreicht. Die 351 Patienten im Kontrollarm erhielten zwei weitere Hochdosis-Chemotherapieblöcke. Diese enthielten unter anderem hochdosiertes Methotrexat, Anthrazykline, Cyclophosphamid, Cytarabin, Etoposid und PEG-Asparaginase.

Im Anschluss wurde die Standardtherapie in beiden Armen fortgeführt.

Vorab definiertes Ziel deutlich übertroffen

Der primäre Endpunkt der Studie bestand aus der Frage, ob sich das ereignisfreie Überleben (EFS) durch den Ersatz der beiden hochtoxischen Chemotherapieblöcke um mindestens zehn Prozentpunkte verbessern lässt.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,9 Jahren lag das 4-Jahres-EFS im Blinatumomab-Arm bei 83 % gegenüber 70,3 % im Chemotherapiearm. Das entspricht einer Risikoreduktion für ein Ereignis um insgesamt 49 % (HR 0,51; 95%-KI 0,35–0,73; p = 0,0002). Ein solches EFS liess sich bei diesen Hochrisikopatienten bislang noch nie erreichen, betonte Prof. Schrappe. «Die primäre Studienfrage ist damit eindeutig beantwortet.»

Rezidive nahezu halbiert

Auch die Rezidivrate reduzierte sich unter Blinatumomab deutlich stärker als zuvor angenommen. Die kumulative 4-Jahres-Rezidivinzidenz lag unter der Immuntherapie bei 11,8 % – gegenüber 21,4 % im Kontrollarm. Insgesamt registrierten die Forscher 31 Rezidive im experimentellen und 57 im Chemotherapie-Arm.

Besonders auffällig war ausserdem die Reduktion isolierter ZNS-Rezidive. Während unter Blinatumomab lediglich ein isoliertes ZNS-Rezidiv auftrat, wurden im Kontrollarm neun solcher Rückfälle beobachtet.

Ob dieser Unterschied allein durch die zwei zusätzlichen intrathekalen Methotrexat-Gaben im Blinatumomab-Arm erklärt werden kann, bezweifelt Prof. Schrappe. Denkbar sei, dass die Immuntherapie verbliebene Leukämielast stärker reduziere als die Chemotherapie – möglicherweise sogar unterhalb der Nachweisgrenze der MRD-Diagnostik. «Das ist allerdings reine Spekulation», betonte er.

Bei Patienten, die vor der Randomisierung noch MRD-positiv waren, reduzierte sich die MRD-Last unter Blinatumomab in 76,9 % der Fälle, verglichen mit 45,8 % unter Chemotherapie (p < 0,0001). Diese verbesserte molekulare Antwort spiegelte sich auch klinisch wider: MRD-positive Patienten erreichten unter Blinatumomab ein 4-Jahres-EFS von 79 %, gegenüber 58 % im Kontrollarm. «Die günstigere MRD-Antwort ist ein früher Hinweis auf das verbesserte Behandlungsergebnis», fasste der Vortragende zusammen.

Überraschender Effekt nach Stammzelltransplantation

Besonders überrascht zeigte er sich auch die Auswirkungen bei transplantierten Patienten. Hier kam es zu einem deutlichen Rückgang der nicht-rezidivbedingten Mortalität.

Bei rund 10 % der Hochrisikopatienten war bereits vor der Randomisierung eine allogene Stammzelltransplantation nach Erreichen der ersten kompletten Remission vorgesehen. Die nicht-rezidivbedingte Mortalität unter den transplantierten Patienten lag im Kontrollarm bei 16 % (12 von 73 Patienten), im Blinatumomab-Arm dagegen nur bei 2,5 % (2 von 79 Patienten).

Weniger schwere Nebenwirkungen, aber mehr Neurotoxizität

Insgesamt reduzierte sich die therapiebedingte Toxizität durch Blinatumomab deutlich. So traten klinisch relevante Infektionen während der randomisierten Behandlungsphase bei 22,8 % der Patienten im Blinatumomab-Arm auf, gegenüber 69,4 % im Chemotherapiearm (p < 0,001). Schwere Mukositis oder Stomatitis, die eine Hospitalisierung erforderlich machten, wurden bei 0,3 % der Patienten unter Blinatumomab beobachtet, gegenüber 10 % unter Chemotherapie.

Auch lebensbedrohliche Nebenwirkungen waren deutlich seltener. Im Chemotherapiearm wurden 17 lebensbedrohliche unerwünschte Ereignisse bei 16 Patienten (4,7 %) registriert – im Blinatumomab-Arm trat lediglich ein solches Ereignis auf (0,3 %). Zudem starben unter Blinatumomab weniger Patienten in kompletter Remission als unter Chemotherapie (10 vs. 18 Patienten).

Die einzige Nebenwirkung, die unter Blinatumomab häufiger beobachtet wurde, war die Neurotoxizität. Im experimentellen Arm traten neurologische Nebenwirkungen bei 11,7 % der Patienten auf, gegenüber 2,9 % im Kontrollarm. Zytokinfreisetzungssyndrome vom Grad ≥ 2 blieben unter Blinatumomab mit 1,1 % selten.

Für Prof. Schrappe markieren die Daten einen Wendepunkt in der Behandlung der pädiatrischen Hochrisiko-B-ALL. Nach Einschätzung des Studienleiters ist Blinatumomab derzeit der «vielversprechendste Ansatz, um die Intensität der Chemotherapie zu reduzieren.»

Bereits im September soll daher eine Nachfolgestudie starten, bei der rund die Hälfte der bislang verabreichten Chemotherapie entfallen könnte. Ziel ist eine weitere Deeskalation der Behandlung und eine stärkere ambulante Versorgung der Patienten.