RET-fusionspositives NSCLC: Selpercatinib neuer adjuvanter Standard

Die LIBRETTO-432-Studiengruppe hoffte, diesen Erfolg auch in frühere Krankheitsstadien zu übertragen. In die randomisierte Phase-III-Studie (1,2) schlossen die Forscher 151 Patienten mit RET-fusionspositivem NSCLC in den Stadien IB, II oder IIIA nach kurativ intendierter Operation oder Radiotherapie ein. Da die Entität so selten ist, rekrutierte die Stude in 65 Zentren aus 22 Ländern.

Das mediane Alter der Patienten lag bei rund 60 Jahren, 60 % der Teilnehmer waren Frauen, rund 60 % stammten aus Asien, und 70 % hatten nie geraucht. Mehr als 90 % der Patienten in den Stadien II-IIIA erhielten zusätzlich eine systemische adjuvante Therapie, meist eine Chemotherapie. Im Anschluss erfolgte die Randomisierung zu Selpercatinib oder Placebo für bis zu 3 Jahre.

Deutlicher Vorteil beim ereignisfreien Überleben

Die nun vorgestellte primäre Analyse befasste sich mit den 109 Patienten im Stadium II-IIIA (54 erhielten Selpercatinib, 55 Placebo). Während der bislang gut zweijährigen Nachbeobachtungszeit reduzierte der RET-Inhibitor das Risiko für ein Ereignis (Rezidiv, Progression oder Tod) um 83 % gegenüber Placebo (HR 0,17; p < 0,001).

Zum Analysezeitpunkt war das mediane ereignisfreie Überleben unter Selpercatinib noch nicht erreicht; in der Placebogruppe belief es sich auf 31,8 Monate. Mit Selpercatinib traten dabei lediglich vier Ereignisse auf, verglichen mit 19 unter Placebo. Nach 2 Jahren waren noch 92 % der Patienten im Selpercatinib-Arm ereignisfrei, gegenüber 61 % im Kontrollarm. Eine unabhängige zentrale Bildauswertung bestätigte diese Ergebnisse.

Auch die vorab definierten Subgruppenanalysen zeigten einen weitgehend konsistenten Nutzen in allen untersuchten Patientengruppen. Aufgrund der geringen Fallzahlen waren die Aussagen in einzelnen Subgruppen jedoch nur eingeschränkt belastbar. Dies galt auch für die Gruppe der Patienten im Stadium IB, für die bislang aufgrund der geringen Ereigniszahl keine Hazard Ratio berechnet werden konnte.

Weniger ZNS-Rezidive

Ein wichtiger Anspruch an adjuvante zielgerichtete Therapien beim RET-fusionspositiven NSCLC ist die Verhinderung von Hirnmetastasen, da der Tumor besonders häufig ins ZNS metastasiert. Ähnlich wie zuvor bei Osimertinib und Alectinib deuteten auch die LIBRETTO-432-Daten auf einen Schutz vor ZNS-Rezidiven hin. Da bei jedem systemischen Restaging auch eine Bildgebung des Gehirns vorgeschrieben war, gelten diese Daten als besonders belastbar.

Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der Analyse noch unreif. Im Selpercatinib-Arm war bis dato noch kein Todesfall aufgetreten, in der Placebogruppe drei Todesfälle. Das Studiendesign liess einen Wechsel auf Selpercatinib nach Rezidiv zu: Insgesamt 16 der 19 Patienten nutzten diese Cross-over-Möglichkeit. «Diese frühen Daten legen nahe, dass eine RET-Hemmung erst zum Zeitpunkt eines Rezidivs den Vorteil einer frühen Behandlung möglicherweise nicht vollständig ausgleichen kann», erklärte Studienleiter Prof. Dr. Jonathan Goldman (University of California Los Angeles).

Bekannte Nebenwirkungen, viele Dosisanpassungen

Das Sicherheitsprofil entsprach den Erfahrungen aus dem metastasierten Setting. Ereignisse vom Grad 3 oder höher wurden unter Selpercatinib häufiger beobachtet als unter Placebo (67 % vs. 24 %). Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse traten bei 17 % mit Selpercatinib gegenüber 1 % mit Placebo auf. 77 % der Patienten im Selpercatinib-Arm benötigten eine Dosisunterbrechung, 54,7 % eine Dosisreduktion.

Neben den besonders häufigen Transaminaseerhöhungen wurden insbesondere Diarrhören und Hypertonie beobachtet (überwiegend niedriger Schweregrade). Während der Studie ereigneten sich zwei Fälle interstitieller Lungenerkrankungen, die sich nach Absetzen der Therapie zurückbildeten.

Die Mehrheit der Nebenwirkungen – auch bei Grad 3 oder höher – liessen sich laut Prof. Goldman durch Dosisreduktionen oder Therapieunterbrechungen kontrollieren. Todesfälle infolge therapieassoziierter Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet.

«Genomisches Profiling in der Gegenwart angekommen»

Im Anschluss an die Studienpräsentation ordnete Prof. Dr. Christine Lovly (City of Hope National Medical Center) die Ergebnisse für den ASCO ein. Die Ergebnisse der Studie sind für sie aus mehreren Gründen erfreulich.

Einerseits etabliert die Studie Selpercatinib als adjuvanten Therapiestandard beim RET-fusionspositiven NSCLC. Zudem beweisen die LIBRETTO-Daten für die Expertin, dass randomisierte Phase-III-Studien auch in seltenen molekularen Subgruppen erfolgreich durchgeführt werden können.

Andererseits sieht Prof. Lovly weitreichende Konsequenzen auch für die Diagnostik: «Mit EGFR, ALK und RET gibt es nun drei molekulare Alterationen, für die adjuvante zielgerichtete Therapien verfügbar sind. Damit ist ein umfassendes genomisches Profiling zum Zeitpunkt der Diagnose heute evidenzbasiert und nicht länger eine Zukunftsvision». Die Zeiten sequenzieller Einzeltests seien damit endgültig vorbei.

Herausforderung Früherkennung

Zu den ungelösten Fragen der LIBRETTO-432-Studie zählen laut Prof. Lovly die optimale Therapiedauer, die Bedeutung der begleitenden Chemotherapie, der Einfluss von Dosisreduktionen sowie das Langzeit-Gesamtüberleben.

Zudem bleibt für die Diskutantin noch ein weiteres Problem: «Um den vollen Nutzen der adjuvanten Therapie auszuschöpfen, müssen wir Lungenkrebs auch bei Menschen ohne Raucheranamnese früher erkennen.» Rund 70 % der Studienteilnehmer waren Nichtraucher und würden nach vielen aktuellen Screeningprogrammen gar nicht gefunden werden. Daher müsse man auch die Diskussion über eine Ausweitung der Lungenkrebsvorsorge neu führen.