«Diese Konstellation ist untypisch für einen Eisenmangel»

Verdächtige Konstellationen im Blutbild

Den ersten Fall beschreibt die Referentin als typisch «wie man sie oft zur Blutbildabklärung zugewiesen bekommt in einer hämatologischen Ambulanz».

Vorgestellt wurde eine 34-jährige Frau aus Zypern mit mikrozytärer Anämie – ohne Beschwerden, ohne Vorerkrankungen und mit unauffälliger Familienanamnese. Die Eisensubstitution war allerdings bislang erfolglos verlaufen.

Im Blutbild fanden sich ein Hämoglobinwert von 9,9 g/dl sowie ein «deutlich mikrozytäres» MCV von 56,8 fl. Entscheidend war jedoch ein weiterer Befund: Bei der der Patientin zeigte sich eine Erhöhung der Erythrozytenzahlen. «Diese Konstellation ist doch sehr untypisch für einen Eisenmangel», betont die Referentin. Sie erlaube bereits den Verdacht auf die sogenannte Thalassemia minor, den Trägerstatus für eine Thalassämie.

Migration verändert die Epidemiologie

Die Thalassämien zählen zu den quantitativen Hämoglobinopathien. Durch Mutationen der Globingene kommt es dabei zu einer fehlenden oder reduzierten Synthese der Alpha- oder Beta-Globinketten. Demgegenüber stehen strukturelle Hämoglobinstörungen wie die Sichelzellkrankheit, bei der sichelförmig deformierte Erythrozyten Gefässverschlüsse und Multiorganmanifestationen verursachen können. «Die Anämie ist bei den meisten Patient:innen das kleinere Problem.»

Hämoglobinopathien konzentrieren sich traditionell auf ehemalige Malariagebiete wie den «Thalassemia-Belt» vom Mittelmeerraum bis nach Südostasien und Afrika. Diese Epidemiologie verändert sich jedoch zunehmend. So sind heutzutage durch Migration deutlich mehr Patient:innen mit Hämoglobinopathien auch in Mitteleuropa anzutreffen. Gleichzeitig werden in klassischen Endemiegebieten wie der Türkei sinkende Inzidenzen beobachtet, was auf erfolgreiche Screeningprogramme zurückzuführen ist.

Auch am AKH Wien steigt die Zahl der Betroffenen. Dort werden laut Riedl derzeit 22 Patient:innen mit transfusionsabhängiger Thalassämie, vier mit nicht transfusionsabhängiger Thalassämie sowie 33 Personen mit unterschiedlichen Formen der Sichelzellkrankheit betreut. «Die Herkunftsregionen sind zum Grossteil Afrika, der Mittlere Osten und Asien», berichtet die Hämatologin.

HbA2-Erhöhung als diagnostischer Schlüssel

Gerade das Blutbild liefert bei der Thalassämie wichtige diagnostische Hinweise. Bei der Thalassemia minor kommt es typischerweise zu einem verminderten MCV bei gleichzeitig kompensatorisch erhöhten Erythrozytenzahlen, wodurch Betroffene häufig ein annähernd normales Hämoglobin aufweisen. Im Falle eines Eisenmangels fehlt hingegen diese kompensatorische Erythrozytose. Entsprechend ist die Anämie in diesem Fall meist ausgeprägter. Auch bei bekannter Thalassemia minor muss daher ein Eisenmangel ausgeschlossen oder diagnostiziert werden.

Der diagnostische Algorithmus beginne mit Mikrozytose beziehungsweise erniedrigtem MCV oder MCH, so die Hämatologin. Nach Ausschluss eines Eisenmangels ist die Durchführung einer Hämoglobin-Elektrophorese der nächste Schritt.  Bei der Beta-Thalassämie zeigt sich typischerweise ein vermindertes HbA1 bei in Relation erhöhtem HbA2. «Ein HbA2-Wert über 3,3 % spricht deutlich für eine Beta-Thalassämie», fasst die Expertin zusammen. Eine Alpha-Thalassämie – oder zumindest der Überträgerstatus – kann in der Elektrophorese hingegen nicht ausgeschlossen werden. Hier ist nur die genetische Analyse diagnostisch.

Bei der initial vorgestellten Patientin zeigte sich schlussendlich eine deutliche Erhöhung des HbA2, die auf eine Veranlagung zur Beta-Thalassämie schliessen liess. Die genetische Testung bestätigte eine heterozygote Mutation im Gen für die Hämoglobin-Beta-Kette, HBB, die besonders im Mittelmeerraum häufig vorkommt. Auch bei gesunden Überträgern wie der genannten Patientin seien Screening und genetische Beratung wichtig, betont Riedl.

Transfusionsabhängige Thalassämie: lebenslange Therapie

Klinisch wird die Thalassämie heute in transfusionsabhängige und nicht transfusionsabhängige Formen unterteilt (früher: Thalassemia major bzw. intermedia). Wie gut transfusionsabhängige Patient:innen heute behandelt werden können, zeigt der Fall eines 19-jähriger Patienten, der aus dem St. Anna Kinderspital in die Erwachsenenhämatologie am AKH übernommen wurde. Der junge Mann mit ägyptischen Wurzeln war normal gross und schwer, besuchte eine HTL-Maturaklasse und wirkte laut der Referentin «offensichtlich sehr gut im Leben stehend».

Ohne ausreichende Therapie könne es bei solchen Patienten hingegen zu dramatischen Folgen kommen, darunter Minderwuchs, Hepatosplenomegalie sowie charakteristische Knochenveränderungen wie der Bürstenschädel.

Zu den zentralen Säulen der Behandlung der transfusionsabhängigen Thalassämie gehören Transfusionen und Eisenchelation. Die Thalassemia International Federation empfiehlt prätransfusionelle Hb-Werte von 9,5 bis 10,5 g/dl. Gleichzeitig müssen die Konserven optimal gematcht sein, um Alloimmunisierungen zu verhindern.

Eisenüberladung als zentrales Langzeitproblem

Langfristig stellt vor allem die Eisenüberladung ein zentrales Problem der lebenslangen Transfusion dar. Überschüssiges Eisen lagert sich dabei in erster Linie in der Leber, im Herzen und in den endokrinen Organen ab und führt zu schweren Komplikationen.

Historisch ermöglichten dadurch die ersten erfolgreichen Transfusionsregime zwar das Überleben bis ins Erwachsenenalter, jedoch starben viele Betroffene an den Folgen der Eisenüberladung. Erst mit Einführung der Chelat-Therapie hat sich die Prognose grundlegend verbessert. «Seit es sie gibt, kann eine annähernd normale Lebenserwartung bei den Patient:innen erreicht werden», sagt Riedl.

Die Eisenüberladung betrifft zudem nicht nur transfusionsabhängige Patient:innen. Auch bei nicht transfusionsabhängigen Formen kommt es infolge der ineffektiven Erythropoese zu vermehrter Eisenresorption über den Gastrointestinaltrakt. Zu den Komplikationen gehören pulmonale Hypertension, Osteoporose und schwere endokrine Symptome. Zur Diagnose des Eisenstatus empfiehlt die Expertin eine Leber-Eisenmessung mittels MR.

Für die Chelattherapie stehen die oral verabreichten Wirkstoffe Deferasirox und Deferipron sowie das subkutan applizierte Deferoxamin zur Verfügung, die allerdings mit relevanten Nebenwirkungen oder aufwendiger Applikation verbunden sein können.

Neue Hoffnung Gentherapie

Neue Medikamente wie Luspatercept sollen vor allem den Transfusionsbedarf reduzieren. Studien zeigen, dass sich der Transfusionsbedarf durch den erythroiden Reifungsagenten bei fast 80 % der Patienten um mehr als ein Drittel reduzieren lässt.

Als kurative Therapieoption gilt weiterhin die allogene Stammzelltransplantation – idealerweise von einem HLA-gematchten Geschwisterspender. Allerdings bleibt diese Option laut Riedl für viele Betroffene unerreichbar: «Geschwisterspender können nur bei ungefähr 10 % der Patienten gefunden werden», Fremdspender seien für dieses Patientenkollektiv kaum verfügbar.

Besonders eindrucksvoll sind auch die Ergebnisse neuer Geneditierungstherapien wie Exgamglogene autotemcel (Exa-cel), das eine CRISPR/Cas9-Technologie nutzt. Ziel sei es dabei, das fetale Hämoglobin wieder zu induzieren. In Studien wurden nahezu alle zuvor transfusionabhängige Patient:innen nach der Therapie transfusionsfrei und erreichten annähernd normale Hämoglobinwerte. Die Therapie ist allerdings hochkomplex und belastend. Die notwendige myeloablative Chemotherapie mit Busulfan geht Riedl zufolge mit «langdauernder Aplasiedauer» und insbesondere bei jungen Patient:innen mit dem Risiko einer Infertilität einher.