Sjögren-Syndrom: Neue Therapieansätze zielen auf B-Zell-Dysregulation

Dies erschwert sowohl die Diagnose als auch die Therapie, wobei Letztere insbesondere dadurch beeinträchtigt ist, dass es bisher keine zugelassenen krankheitsmodifizierenden Medikamente gibt, schreiben Dr. ­Rachel Gordon von der University of Pittsburgh School of Medicine und Dr. Sara McCoy, University of Wisconsin School of Medicine and Health in Madison.

Endotypen bestimmen Verlauf und Prognose

Die Endotypisierung soll helfen, den Verlauf und die Prognose von Patientinnen und Patienten mit Sjögren-Syndrom besser vorherzusagen und individualisierte Therapieansätze zu entwickeln. Nguyen et al. haben dafür drei Typen beschrieben:

• Der HSA-Endotyp (High systemic activity) ist gekennzeichnet durch die höchste Krankheitsaktivität, wobei es im Verlauf zu einer Verbesserung kommt.
• Der BALS-Endotyp (B cell active, low symptoms) weist die höchsten Werte für Immunglobuline und Rheumafaktor auf und verschlechtert sich über die Zeit.
• Der LSAHS-Endotyp (Low systemic activity, high symptom burden) hat die geringste systemische Aktivität, aber am meisten Sym­ptome, ohne stärkere Veränderung über längere Zeit.

Non-Hodgkin-Lymphome entwickeln 5–10 % der SjS-Betroffenen. Lymphome kommen nur beim HSA- und beim BALS-Endotyp vor (s. Kasten), was sich bei diesen beiden Subgruppen auf die Prognose auswirkt. In den meisten Fällen handelt es sich um niedriggradige MALT-Lymphome (Tumoren in Mukosa-assoziiertem lymphatischen Gewebe). Neben den Speicheldrüsen können auch die Lunge, der Magen oder okuläre Adnexstrukturen wie Augenlider oder Tränendrüsen betroffen sein.

Sjögren-assoziierte Lymphome entwickeln sich in 98 % der Fälle aus B-Zellen. Diese Zellen spielen nicht nur bei der Tumorgenese, sondern auch bei der Pathogenese des Sjögren-Syndroms selbst eine zentrale Rolle. Betroffene Patientinnen und Patienten zeigen charakteristische Veränderungen in B-Zell-Subpopulationen und deren Verteilung. So sind bei ihnen z. B. die Plasma­blasten im Blut erhöht, was mit einer vermehrten Autoantikörperproduktion, einer gesteigerten Krankheitsaktivität und einem erhöhten Lymphomrisiko korreliert. Aktivierte B-Zellen finden sich zudem vermehrt in den exokrinen Drüsen (z. B. Speicheldrüsen). Gedächtnis-B-Zellen sind im Blut erniedrigt, in den Speicheldrüsen jedoch erhöht, was auf eine Migration in die Zielgewebe hindeutet.

Bei der Therapie kommen neue Zielmoleküle ins Visier

Störungen in Signalwegen und Überlebensmechanismen der B-Zellen wie erhöhte Aktivitäten der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) oder eine gesteigerte Produktion des B-Zell-aktivierenden Faktors (BAFF) fördern die Pathogenese und machen diese Moleküle zu vielversprechenden Therapiezielen. Studien mit Rituximab zur Behandlung des Sjögren-Syndroms waren in der Vergangenheit jedoch nicht erfolgreich, d. h. die primären Endziele wurden nicht erreicht. In den letzten Jahren haben jedoch mehrere potenzielle Medikamente in Phase-II-Studien ihren Endpunkt geschafft (s. Tabelle). Viele davon zielen auf B-Zell-abhängige Wege ab. Die Behandlungserfolge könnten mit an den strengeren Einschlusskriterien liegen, erklären die beiden Autorinnen: Inzwischen werden für den Einschluss in Studien meist eine moderate bis hohe Krankheitsaktivität und positive SSA-Autoantikörper gefordert.

Weitere, etwas fernere Optionen zur Behandlung des Sjögren-Syndroms zeichnen sich durch Therapiefortschritte in anderen Bereichen ab. Gegen das B-Zell-Reifungs­antigen (BCMA) gerichtete CAR-T-Zellen eliminieren z. B. beim Multi­plen Myelom gezielt Plasmazellen. CD19-spezifische CAR-T-Zellen wiederum sind vielversprechend beim systemischen Lupus erythematodes. Angesichts der zentralen Rolle von B-Zellen und Plasmazellen beim Sjögren-Syndrom könnten sich sowohl CD19- als auch BCMA-CAR-T-Zelltherapien als potenzielle therapeutische Optionen erweisen, hoffen die Autorinnen.

Auch die ebenfalls ursprünglich für hämatologische Malignome konzipierten bispezifischen T-Zell-Engager (BiTE) führen zu einer nachhaltigen B-Zell-Depletion. Gegen B- bzw. Plasmazellen gerichtete Vertreter wurden schon bei einzelnen Autoimmunerkrankungen erfolgreich eingesetzt, darunter auch beim Sjögren-Syndrom.