Rezidiviertes Glioblastom: Welche Rolle spielt die Anti-Angiogenese?

Dr. Hundsberger: Das Glioblastom ist eindeutig eine Erkrankung des höheren Lebensalters, das mediane Erkrankungsalter liegt zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr. Allerdings kommen Hirntumoren auch häufig im Kleinkindesalter vor und sind hier sogar die häufigsten Neoplasien. Leider sind Hirntumoren auch die häufigste onkologische Erkrankung im Kindesalter, die zum Tod führt.

Was sind die Ursachen bzw. Risikofaktoren des Glioblastoms?

Dr. Hundsberger: Die sind unbekannt. Es gibt wenige hereditäre Syndrome, die für Hirntumoren prädisponieren. Die Ursachen sind wie bei den meisten Krebserkrankungen multifaktoriell, allerdings ist die zerebrale Bestrahlung ein wichtiger Risikofaktor. Radiologen und Kardiologen, die diagnostisch mit Strahlen arbeiten, sind einem erhöhten Risiko für Hirntumoren – insbesondere Meningeomen, aber auch Gliomen – ausgesetzt.

Prof. Weller: Für 99 % unserer Patienten können wir keine Ursache benennen, keine Bestrahlung im Kindesalter und auch die üblichen Verdächtigen nicht, wie Alkohol, Rauchen. Prof. Roelcke: Viren waren mal in der Diskussion, diese Annahme hat sich aber nicht bestätigt. Dr. Hundsberger: Viele Patienten fragen auch nach der Gefährdung durch Handys. Aber bis heute gibt es keinen Hinweis dafür, dass vermehrte Handynutzung zu Hirntumoren führt. Dr. Roth: Auch für die Kernkraftwerke als Verursacher von Hirntumoren gibt es keine Evidenz. Aber danach fragen uns die Patienten regelmässig.

Gibt es Warnhinweise für ein Glioblastom, an die der Hausarzt denken sollte?

Prof. Weller: Er sollte an die neurologischen Ausfallsymptome denken, wie schlaganfallähnliche Bilder, neurokognitive Störungen, Wesensveränderungen und epileptische Anfälle. Dr. Hundsberger: Es gibt kein spezifisches Symptom. Die Wahrscheinlichkeit, dass übliche Kopfschmerzen mit einem Hirntumor zusammenhängen, ist meist gering. Für den Hausarzt ist es sicherlich nicht ganz einfach zu entscheiden, ob er an den Neurologen überweisen soll oder nicht. Diese Lenkungsfunktion stellt eine besondere Herausforderung dar. Prof. Roelcke: Wenn zu einem seit Langem bestehenden Kopfschmerz eine neue Kopfschmerzsymptomatik hinzukommt, sollte der Patient allenfalls mittels Bildgebung (MRI) abgeklärt werden.

Wie ist die Primärtherapie beim Glioblastom konzipiert?

Dr. Hundsberger: Der Standard of Care hat sich in den letzten zehn Jahren nicht verändert. Für die Hauptgruppe der Patienten ist eine maximal sichere Operation indiziert, sie stellt den Grundpfeiler für die Diagnose und die Therapie des Glioblastoma multiforme dar. Dank neuer Techniken wie der Fluoreszenz-basierten Resektion mit präoperativ oral verabreichter 5-Aminolävulinsäure wird sie sicherer und besser. Postoperativ erhalten die Patienten eine kombinierte Radio-Chemotherapie mit Temozolomid über sechs Wochen, gefolgt von einer zyklischen Chemotherapie mit Temozolomid, sechs vierwöchige Zyklen mit einer Therapie an fünf von 28 Tagen.

Das ist das Wesentliche für die Patienten im 65. bis 70. Lebensjahr. Noch ältere Patienten, deren Tumorbiologie möglicherweise unterschiedlich ist, behandeln wir in der Schweiz im Rahmen der ARTE-Studie, in der die Kombination von Bevacizumab plus Radiotherapie mit der Radiotherapie alleine verglichen wird. ARTE steht für «Avastin plus RadioTherapy in Elderly patients with glioblastoma». Nur im Rahmen von Studien verwenden wir Bevacizumab auch in der Primärtherapie, wofür es in der Schweiz nicht zugelassen ist. In Einzelfällen erhalten Patienten Bevacizumab früh in der Hirntumorbehandlung, die unter der Radiotherapie ein massives Hirnödem entwickeln und von dem Einsatz von Bevacizumab profitieren.

Inwieweit spielen IDH-Mutationen oder der MGMT-Status beim Therapieentscheid für Bevacizumab eine Rolle?

Dr. Hundsberger: IDH1 ist mit 5–8 % selten beim Glioblastom und ist hier nicht therapieentscheidend. Tumoren mit IDH1-Mutation haben eine andere Biologie, aber noch gibt es in der Praxis keine unterschiedlichen therapeutischen Konzepte.

Prof. Roelcke: Vom Status des Methylguanin-DNA-Methyltransferase- (MGMT-)Promotors kann man bei älteren Patienten abhängig machen, ob man eine alleinige Chemo- oder alleinige Strahlentherapie einsetzt. Patienten mit Promotormethylierung profitieren eher von einer Chemotherapie.

Bei unmethyliertem MGMT-Promotor ist primär eine Radiotherapie indiziert. Dieses Vorgehen hat sich in den beiden letzten Jahren etabliert. Und dann stellt sich immer die Frage: Was bedeutet ‹älter›? Da gibt es noch einen Ermessensbereich.

Dr. Roth: Im Rahmen von Studien ist die Bestimmung des MGMT-Promoterstatus sinnvoll. Ausserdem gibt es sicherlich einige Patienten, die auch bei einem unmethylierten MGMT-Promotor von einer alkylierenden Chemotherapie profitieren. Weil man denen diese kleine Chance bei einer insgesamt guten Verträglichkeit nicht nehmen möchte, bekommen alle jüngeren Patienten ausserhalb von Studien, unabhängig vom MGMT-Promotorstatus, die Standardtherapie mit Temozolomid.

Prof. Weller: MGMT ist im Zusammenhang mit Bevacizumab viel diskutiert worden. Im ersten Rezidiv wird man insbesondere bei Tumoren ohne MGMT-Methylierung in der Schweiz Bevacizumab häufig den Vorzug vor einer weiteren Alkylantientherapie geben.

Welche Patienten sind für die Behandlung mit Bevacizumab im ersten oder späteren Rezidiv qualifiziert?

Dr. Hundsberger: Alle Patienten, die in der Lage sind, eine Zweitlinientherapie zu erhalten und keine wesentlichen Kontraindikationen aufweisen, wie Wundheilungsstörungen, eine Nierenerkrankung oder eine schwer einstellbare Hypertonie, kommen für eine Zweitlinienbehandlung mit Bevacizumab infrage. Bevacizumab in der Zweitlinie ist eigentlich Standard in der Schweiz.

Prof. Roelcke: Wir haben auch die Möglichkeit einer Reoperation bei sehr guten klinischen Faktoren. Zudem ist eine zweite Exposition mit Temozolomid eine Option, was besonders bei methyliertem MGMT-Promotorstatus Sinn macht. Wenn die Situation so ist, dass man sich von einer alkylierenden Substanz, welche an der DNA angreift, nichts mehr erwartet, dann ist der Switch zu Bevacizumab sicher gerechtfertigt, da dieses Medikament über ein ganz anderes pathophysiologisches Konzept wirkt.
Dr. Hundsberger: Asymptomatische Rezidive beispielsweise behandelt man nicht primär mit Bevacizumab. Da haben wir andere Konzepte wie die Reoperation gefolgt von einer anderen Systemtherapie. In Studien konnte gezeigt werden, dass die verzögerte Bevacizumab-Therapie in der Rezidivtherapie keinen Nachteil für den Patienten bedeutet.

Dr. Roth: Es gibt jetzt Daten, die uns helfen zu entscheiden, wann eine Reexposition mit Temozolomid Sinn macht. Umgekehrt gibt es viele Meinungen, wann Bevacizumab wohl am sinnvollsten ist, aber es gibt nicht so gute Daten, wie früh und wie lange dieser Angiogenesehemmer eingesetzt werden sollte. Wir diskutieren das Vorgehen in diesen Fällen im Tumorboard. Es fliessen dann gewisse Kriterien, wie das Alter des Patienten, der Allgemeinzustand, die Wirksamkeit der Erstlinientherapie und wie lange diese zurückliegt, die Tumorgrösse, die Operabilität und der MGMT-Promotorstatus, in die Entscheidung ein. Wenn der Kontrastmittel aufnehmende Anteil des Tumors gross und eine erneute Operation nicht sinnvoll möglich ist, führt dies unter Umständen schneller zum Einsatz von Bevacizumab. Das Vorgehen ist also eine interdisziplinäre Entscheidung, in die sehr viele Faktoren einfliessen. Die Behandlung ist zusammenfassend eher individualisiert als standardisiert.

Prof. Roelcke: Was man bei Bevacizumab immer wieder sieht, ist, dass es einen zum Teil eindrücklichen Symptom verbessernden Effekt hat. Wenn man mit Lebensqualität argumentiert und weiss, dass es unter Temozolomid beim Rezidiv nicht so schnell zu einer deutlichen klinischen Verbesserung kommt, und unter Bevacizumab doch eine gewisse Chance besteht, dass Symptome schneller und in grösserem Masse zurückgehen, kann man mit Blick auf die Lebensqualität den Einsatz von Bevacizumab favorisieren.
Dr. Roth: Patienten, die einen hohen Steroidbedarf haben, profitieren von Bevacizumab, das einen ähnlichen Effekt hat. Häufig kann man das Steroid reduzieren oder ganz absetzen. Formal ist das keine unmittelbare Indikation für Bevacizumab, aber es ist ein Gesichtspunkt, der eine Rolle spielen kann.

Wie sieht denn die Studienlage beim Rezidiv und dem Einsatz von Bevacizumab aus?

Dr. Roth: Die Zulassung in der Schweiz und in den USA beruht auf einer Studie, die Bevacizumab mit Bevacizumab plus Irinotecan verglichen hat. Aussergewöhnlich ist an dieser Zulassungsstudie, dass der Bevacizumab-freie Arm fehlt. Nichtsdestotrotz, die Zulassung existiert in der Schweiz seit mehreren Jahren und wir sind froh über diese Therapieoption. In den USA wird Bevacizumab mittlerweile als Standard in der Rezidivsituation angesehen und in laufenden und zukünftigen Studien wird das Präparat zum Teil als Standardbehandlung betrachtet. Das ist eine schwierigere Basis als diejenige von Therapien, die sich auf der Basis von klassisch randomisierten Studien etabliert haben.

Dr. Hundsberger: Dass eine unkontrollierte Studie zur Zulassung geführt hat, liegt wahrscheinlich auch daran, dass das Glioblastom so schwierig und wenig effektiv zu behandeln ist.

Am ASCO 2015 wurde die Studie CABARET¹ vorgestellt.

Dr. Hundsberger: CABARET hat Bevacizumab plus Carboplatin versus Bevacizumab bei Patienten mit zweitem Glioblastom-Rezidiv untersucht. Die Motivation war, einen Partner für einen Angiogenesehemmer zu testen. Es zeigte sich allerdings kein Unterschied zwischen der Monotherapie im Vergleich zur Kombination. Im weiteren Verlauf der Studie hat man Patienten verglichen, die Bevacizumab weiter bekommen haben mit Patienten, die Bevacizumab nicht weiter bekommen haben. Hier hat sich kein Unterschied gezeigt. Das bedeutet, in einer progressiven Situation unter Bevacizumab bringt es für den Patienten keinen Vorteil, den Angiogenesehemmer weiter zu geben. Bei Patienten mit dem zweiten Rezidiv bei Glioblastom wird es sehr schwierig. Was bei diesem Patientenkollektiv mithineinmischt, auch wegen der längeren Überlebensdauer, sind mögliche Nebenwirkungen der Vortherapien, sprich Strahlentherapie, oder potenziell negative Effekte von Bevacizumab, das VEGF als neurotropen Wachstumsfaktor hemmt. Diese Problematik wird übrigens auch in der First-Line-Therapie diskutiert. Ob es wirklich einen negativen Effekt von Bevacizumab auf die Neurokognition gibt, ist allerdings meiner Ansicht nach noch offen.

Prof. Weller: Die Cabaret-Studie ist wichtig, weil sie bei Progression eine solide Grundlage bietet, die Therapie mit Bevacizumab nicht weiterzuführen, insbesondere wenn auch die Patienten das nicht wünschen. Zu dieser Frage läuft auch noch eine grössere Studie namens TAMIGA, welche uns hoffentlich weitere Erkenntnisse liefern wird.

Welche anderen Angiogenesehemmer spielen beim Glioblastom eine Rolle?

Prof. Roelcke: Bevacizumab ist aufgrund der Datenlage konkurrenzlos. Alle anderen Substanzen, die als klassische Angiogenesehemmer gelten, sind auf Studienniveau hängen geblieben.

Wie beurteilen Sie die am ASCO präsentierte ReACT-Studie?²

Dr. Roth: In dieser Studie wurde Bevacizumab als Standardtherapie bei Patienten mit EGFRvIII-positivem Glioblastom-Rezidiv eingesetzt. Die Patienten erhielten zudem entweder Rindopepimut, eine gegen EGFRvIII gerichtete Vakzine, oder eine Placebovakzination. Die Daten, die am ASCO 2015 publiziert wurden, zeigen eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens mit Rindopepimut. Wir hoffen, dass die wesentlich grössere Phase-III-Studie, die diesen Impfstoff bei Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom untersucht, auch positiv ausfallen wird.

Prof. Roelcke: Dieses Konzept betrifft nicht die Gesamtpopulation, sondern nur Patienten, deren Tumor über die spezifische EGFRvIII-Mutation verfügt. Vom Aufwand und von der Verträglichkeit her gesehen ist dieses Konzept sehr günstig, soweit man das heute beurteilen kann.

Was ist Ihre Take-Home-Message?

Dr. Hundsberger: Es gab in den letzten Jahren einige Phase-III-Studien, die gescheitert sind, aber die Neuro-Onkologen lassen sich nicht deprimieren. Das Glioblastom ist eine belastende Erkrankung und sich darum zu kümmern hilft den Patienten im Alltag. Wir wissen viel über das Glioblastom, aber wir haben noch nicht den Schlüssel gefunden, um die Erkrankung nachhaltig zu behandeln.

Dr. Roth: Die neuro-onkologische Versorgung in der Schweiz ist gut, um nicht zu sagen sehr gut. Für die Patienten ist es wichtig, dass es über das Land verteilt mehrere spezialisierte Zentren gibt, die sich intensiv mit Glioblastomen und anderen Hirntumoren befassen. Die Patienten haben somit Zugang zu einer sehr guten Versorgung. Es gibt derzeit zahlreiche neue vielversprechende Entwicklungen, von denen wir uns erhoffen, dass sie für die Patienten Vorteile bringen.

Prof. Roelcke: Die Zentren versuchen sich in der Rezidiv-Situtation an Standards zu orientieren, die noch nicht voll definiert sind. Und von der Vernetzung unter den Zentren profitieren die Patienten.
Prof. Weller: Es wird in den nächsten Jahren zahlreiche neue Ansätze der Glioblastomtherapie geben, und Schweizer Zentren sollten sich um eine Beteiligung an diesen internationalen Entwicklungen bemühen. Dies wird aber aufgrund der politischen Rahmenbedingungen in der Schweiz leider zunehmend schwierig.

Vielen Dank für das Gespräch.

Moderation: Winfried Powollik

^1. Hovey EJ et al. Continuing or ceasing bevacizumab at disease progression: Results from the CABARET study, a prospective randomized phase II trial in patients with recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl, abstr 2003).
^2. Reardon DA et al. ReACT: Overall survival from a randomized phase II study of rindopepimut (CDX-110) plus bevacizumab in relapsed glioblastoma. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 2009).

Teilnehmer am Roundtable

Diesen Roundtable konnten wir dank der freundlichen Unterstützung im Sinne eines unrestricted educational grant von Roche Pharma (Schweiz) AG realisieren. Die Firma hat keinen Einfluss auf den Inhalt genommen.