Melanom: Intismeran-Autogene reduziert das Rezidiv- oder Sterberisiko um 42%

Rezidivrisiko sinkt durch Intismeran um 42%

Die Kombination erreichte sowohl den primären Endpunkt des rezidivfreien Überlebens als auch den wichtigen sekundären Endpunkt des fernmetastasenfreien Überlebens. Nach einem medianen Follow-up von 24,2 Monaten waren in der Intention-to-Treat-Gruppe nach zwei Jahren noch 82,2% unter Intismeran plus Pembrolizumab rückfallfrei, gegenüber 70% unter Pembrolizumab plus Placebo. Dies entsprach einer Reduktion des Risikos für Rezidiv und Tod um 42% (HR 0,58; 95%-KI: 0,45–0,75). Das Risiko für Fernmetastasierung oder Tod sank um 38% (HR 0,62; 95%-KI: 0,45–0,85; p=0,002). Die 2-Jahres-Raten für das fernmetastasenfreie Überleben betrugen 88,5% versus 80,2%.

In einer präspezifizierten Sensitivitätsanalyse nach sechs Monaten zeigte sich, dass sich während des ersten halben Therapiejahres die Arme praktisch nicht unterschieden. Nach Abschluss des Intismeran-Impfregimes lag die HR beim rezidivfreien Überleben jedoch bei 0,42 und beim fernmetastasenfreien Überleben bei 0,50.

Therapiebedingte Nebenwirkungen der Grade 3–5 traten bei 14,2% unter Intismeran/Pembrolizumab und bei 13,4% Pembrolizumab/Placebo auf. Neue Sicherheitssignale wurden nicht beobachtet. Intismeran-bedingte Ereignisse fielen überwiegend in die Grade 1 oder 2 und umfassten häufig Fatigue, Schmerzen an der Injektionsstelle, Fieber oder Schüttelfrost.

Konsequenzen möglicherweise über das Melanom hinaus

Prof. Dr. Thomas Eigentler, Charité – Universitätsmedizin Berlin, der als Prüfarzt an INTerpath-001 beteiligt war, ordnete den Effekt in einem Kommentar für das Science Media Center (SMC) als bemerkenswert ein (2): «Zum ersten Mal verbessert eine Ergänzung der Standardtherapie mit Pembrolizumab um eine Impfung die adjuvante Melanomtherapie deutlich: Das Rückfallrisiko sinkt um gut 40 Prozent, das Risiko für Fernmetastasen um knapp 40 Prozent.»

Zur Einordnung verweist der Kommentator auf frühere Studien mit Pembrolizumab. Allein hatte der PD-1-Inhibitor das Rückfallrisiko gegenüber Placebo im Stadium III um etwa 43% und in den Stadien IIB/IIC um etwa 35% gesenkt. «Dieser Vergleich ist allerdings aktuell nur eingeschränkt möglich, weil in der Studie die Stadien IIB bis IV gemeinsam untersucht wurden und die Kontrollgruppe selbst ja unter aktiver wirksamer Therapie steht. Aber gerade deshalb ist ein Zusatzeffekt in einer ähnlichen Grössenordnung wie der von Pembrolizumab allein bemerkenswert, besonders weil auch die prognostisch entscheidenden Fernmetastasen deutlich seltener auftreten.» Bezogen auf die «Number needed to treat» müssten nach zwei Jahren etwa neun Patienten behandelt werden, um einen Rückfall zu verhindern, und etwa 13, um eine Fernmetastasierung zu verhindern.

Ob der Vorteil beim rezidivfreien Überleben langfristig auch zu einem besseren Gesamtüberleben führt, ist noch offen. Prof. Eigentler ruft hier zur Zurückhaltung auf: «Letztlich werden die Überlebensdaten zeigen, ob die Impfung Rückfälle dauerhaft verhindert oder nur hinauszögert. In der adjuvanten Situation hat ein längeres rezidivfreies Überleben bislang nicht automatisch zu einem längeren Gesamtüberleben geführt, da nach einem Rückfall wirksame Therapien zur Verfügung stehen.» Dennoch vermutet der Experte, dass die bisherigen Ergebnisse für eine Zulassung ausreichen dürften. «Ob es sich um ein neues Dogma handelt, wird jedoch erst das Gesamtüberleben zeigen», erinnerte er.

Unabhängig davon belegt die Studie für ihn, dass das therapeutische Prinzip funktioniere. Die neue mRNA-Therapie könnte daher auch über das Melanom hinaus wichtig werden. Das INTerpath-Programm umfasst derzeit neun Studien in den Phasen II und III. Sie untersuchen die Immuntherapie-Kombinationen bei unterschiedlichen Tumorarten und Krankheitsstadien, einschliesslich NSCLC, Urothelkarzinom und RCC. Eine Phase-1-Studie soll zudem die Bedeutung der adjuvanten Anwendung beim Pankreaskarzinom und der neoadjuvanten Anwendung beim Magenkarzinom und NSCLC evaluieren.