Melanom: Intismeran-Autogene überzeugt erstmals in Phase-III

Die Kombination erreichte sowohl den primären Endpunkt des rezidivfreien Überlebens als auch den wichtigen sekundären Endpunkt des fernmetastasenfreien Überlebens. Beide waren laut Pressemeldung der Firmen Merck und Moderna gegenüber der Pembrolizumab-Monotherapie statistisch signifikant und klinisch relevant verbessert. Die Studie wird fortgeführt, um weitere sekundäre Endpunkte, darunter das Gesamtüberleben, zu evaluieren.

Phase-II-Daten: Rezidivrisiko durch Intismeran halbiert

Konkrete Hazard Ratios oder Überlebensraten wurden bislang noch nicht veröffentlicht. Wie gross der klinische Effekt tatsächlich ist, wird sich erst nach Veröffentlichung der vollständigen Phase-III-Daten beurteilen lassen. Die Phase-III-Ergebnisse knüpfen aber an das Signal aus den am ASCO präsentierten 5-Jahres-Daten der Phase-IIb-Studie KEYNOTE-942 an (2,3). In der offenen randomisierten Studie mit 157 Patienten hatte Intismeran plus Pembrolizumab bereits einen anhaltenden Vorteil gegenüber Pembrolizumab gezeigt.

Nach einem medianen geplanten Follow-up von 60,3 Monaten lag die Hazard Ratio für das rezidivfreie Überleben bei 0,510 und für das fernmetastasenfreie Überleben bei 0,411. Zudem zeigten sich keine neuen Sicherheitssignale. Immunvermittelte Nebenwirkungen waren unter Intismeran/Pembrolizumab nicht häufiger als unter Pembrolizumab allein; Intismeran-bedingte Ereignisse fielen überwiegend in die Grade 1 oder 2 und umfassten häufig Fatigue, Schmerzen an der Injektionsstelle, Fieber oder Schüttelfrost.

Neoantigen-Fingerabdruck des Tumors als «Impfung»

Grundlage für die Herstellung von Intismeran-Autogene ist Tumorgewebe des jeweiligen Patienten, dessen Mutationsprofil mittels Next-Generation-Sequencing analysiert wird. Aus den tumorspezifischen Mutationen werden Neoantigene ausgewählt, von denen bis zu 34 in die individuell hergestellte mRNA kodiert werden können.

Die so hergestellte mRNA wird intramuskulär injiziert, wodurch die kodierten Antigene über MHC-I- und MHC-II-Moleküle präsentiert werden und so sowohl CD8- als auch CD4-positive T-Zellen gegen den Tumor aktivieren sollen. Pembrolizumab ergänzt diesen Ansatz, indem die PD-1-vermittelte Einschränkung der Immunantwort aufgehoben wird. Dadurch sollen die durch Intismeran erzeugten tumorspezifischen T-Zellen ihre Wirkung gegen die Krebszellen besser entfalten können.

Warum die Kombination Intismeran/Pembrolizumab so wirksam sein könnte, zeigen die translationalen Analysen aus KEYNOTE-942. Intismeran verstärkt offenbar nicht nur eine bestehende Immunantwort, sondern erzeugt neue tumorspezifische T-Zell-Antworten (2,3). Die KEYNOTE-942-Investigatoren konnten feststellen, dass die T-Zell-Klonalität unter Intismeran/Pembrolizumab gegenüber alleiniger Pembrolizumab-Therapie zunahm. Besonders ausgeprägt war diese klonale Expansion bei Patienten, die kein Rezidiv entwickelten. ASCO-Präsentator Prof. Matteo Carlino zufolge sprechen die Daten damit für eine anhaltende Immunüberwachung des Tumors (3).

Konsequenzen «weit über das Melanom hinaus»

Die neue mRNA-Therapie könnte auch über das Melanom hinaus wichtig werden. Das INTerpath-Programm umfasst derzeit neun Studien in den Phasen II und III, die die Immuntherapie-Kombinationen bei unterschiedlichen Tumorarten und Krankheitsstadien untersuchen, einschliesslich NSCLC, Urothelkarzinom und RCC (1). Eine Phase-1-Studie soll zudem die Bedeutung der adjuvanten Anwendung beim Pankreaskarzinom und der neoadjuvanten Anwendung beim Magenkarzinom und NSCLC evaluieren.

In einem Kommentar für das Science Media Center spricht unter anderem Prof. Marco Gerlinger, Barts Institut in London, über das grosse Potenzial der individualisierten mRNA-Therapie. Er hält es für «angemessen, von einem Durchbruch in der Entwicklung neuer Krebsimmuntherapien zu sprechen». Entscheidend sei der «Machbarkeitsnachweis, dass personalisierte Krebsimpfstoffe funktionieren». Da sich solche Vakzine grundsätzlich gegen viele verschiedene Tumorarten entwickeln lassen, habe die Studie eine Bedeutung, die weit über die aktuelle Indikation hinausreiche.