Daraxonrasib als neuer Zweitlinienstandard beim metastasierten Pankreaskarzinom

«Bislang gibt es für vorbehandelte Patienten mit metastasiertem PDAC keinen etablierten Standard of Care, und die verfügbaren Chemotherapien bieten lediglich einen begrenzten Nutzen bei gleichzeitig erheblicher Toxizität», fasste Dr. Wolpin die Situation zusammen. Die RASolute-302-Studie adressierte damit einen erheblichen ungedeckten medizinischen Bedarf .

RAS als therapeutisches Ziel

Mehr als 90 % aller PDAC weisen aktivierende RAS-Mutationen auf, am häufigsten KRAS-G12D, -G12V- oder -G12R-Veränderungen. Jahrzehntelang galt RAS jedoch als «undruggable» und damit als eines der schwierigsten therapeutischen Ziele in der Onkologie; zahlreiche Entwicklungsprogramme scheiterten.

Daraxonrasib ist ein sogenannter RAS-ON-Inhibitor, der an die aktive, GTP-gebundene Form von RAS bindet und sowohl Wildtyp-RAS als auch verschiedene Mutationen der Codons G12, G13 und Q61 hemmt. Bereits in früheren Phase-I/II-Studien hatte die Substanz vielversprechende Aktivität gezeigt.

500 Patienten in globalem Phase-III-Programm

In die nun vorgestellte internationale, randomisierte Phase-III-Studie wurden 500 Patienten mit PDAC eingeschlossen, die bereits eine Chemotherapielinie in der metastasierten Situation erhalten hatten. Die Teilnehmenden wurden an 59 Zentren aus 6 Ländern in Nordamerika, Europa und Asien rekrutiert.

Alle Probanden mussten einen dokumentierten RAS-Status mittels Gewebe- oder Liquid-Biopsy-Testung aufweisen, durften sich jedoch unabhängig vom Ergebnis an der Studie beteiligen. Randomisiert wurde zwischen oralem Daraxonrasib (300 mg einmal täglich) und einer Standardchemotherapie nach Wahl von Patient und Behandler. Die häufigsten Regime im Kontrollarm waren Gemcitabin plus nab-Paclitaxel sowie nanoliposomales Irinotecan in Kombination mit 5-FU und Leucovorin.

Das mediane Alter der Teilnehmer lag bei 65 Jahren, 45 % waren Frauen. 92 % der eingeschlossenen Patienten wiesen eine RAS-G12-Mutation auf, 8 % hatten seltenere RAS-Veränderungen oder keinen nachweisbaren RAS-Mutationsstatus.

Gesamtüberleben nahezu verdoppelt

Die Studie erreichte ihre beiden primären Endpunkte (OS und PFS in der RAS^G12-Population) sowie alle wichtigen sekundären Endpunkte.

In der primären Analyse der RAS-G12-Population betrug das mediane Gesamtüberleben unter Daraxonrasib 13,2 Monate gegenüber 6,7 Monaten unter Chemotherapie. Dies entsprach einer Hazard Ratio von 0,40 und damit einer Reduktion des Sterberisikos um 60 %. Auch in der Gesamtpopulation bestätigte sich dieser Effekt nahezu identisch (13,2 vs. 6,7 Monate; HR 0,40).

«Das ist das erste Mal, dass wir eine derart deutliche Trennung der Überlebenskurven beim metastasierten PDAC sehen», lobte die Diskutantin Dr. Jennifer Knox, Princess Margaret Cancer Centre, University of Toronto, die Daten der RASolute-302-Studie.

Subgruppenanalysen zeigten zudem einen konsistenten Überlebensvorteil über verschiedene Patientengruppen hinweg, darunter unterschiedliche ECOG-Performance-Status, Vorbehandlungen sowie das Vorliegen von Lebermetastasen.

Weniger Schmerzen, bessere Lebensqualität

Auch das mediane progressionsfreie Überleben verbesserte sich sowohl in der RAS-G12-Population als auch in der Gesamtpopulation signifikant. Die Hazard Ratios lagen bei 0,45 beziehungsweise 0,49. Darüber hinaus konnte Daraxonrasib die objektive Ansprechrate nahezu verdreifachen. In der Gesamtpopulation erreichten 31,6 % der Patienten ein objektives Tumoransprechen gegenüber 11,2 % im Chemotherapiearm.

Besonders relevant für den klinischen Alltag sind die Ergebnisse der patientenberichteten Endpunkte (PRO). Die Zeit bis zur Verschlechterung tumorassoziierter Schmerzen sowie der globalen Lebensqualität wurde unter Daraxonrasib signifikant verlängert (HR 0,51 bzw. 0,60).

Für Dr. Knox zählt dieser Befund zu den wichtigsten Ergebnissen der Studie: «Diese Patienten sind oft schwer krank. Verbesserungen bei Überleben, Schmerzen und Lebensqualität sind letztlich die Endpunkte, die für sie am meisten zählen.»

Beherrschbares Nebenwirkungsprofil

Das Sicherheitsprofil entsprach weitgehend bereits bekannten Daten aus früheren Studien; neue Sicherheitssignale wurden nicht beobachtet. Therapieabbrüche aufgrund behandlungsbedingter Nebenwirkungen traten unter Daraxonrasib lediglich bei 1 % der Patienten auf, verglichen mit 11 % unter Chemotherapie. Die häufigsten Grad-3-oder-höher-Nebenwirkungen unter Daraxonrasib waren Exanthem, Diarrhö und Stomatitis.

Dosisreduktionen waren unter Daraxonrasib zwar nicht selten, die Dosisintensität blieb mit 93 % jedoch hoch. Zudem konnten die Patienten deutlich länger behandelt werden als unter Chemotherapie.

Dr. Knox räumte ein, dass insbesondere die Kombination aus Hauttoxizität und Stomatitis klinisch herausfordernd sein könne. Angesichts der hohen Dosisintensität und der niedrigen Abbruchrate sei das Sicherheitsprofil insgesamt jedoch gut handhabbar.

Beginn einer neuen Ära?

Für die Diskutantin markieren die Daten weit mehr als lediglich einen neuen Zweitlinienstandard. Ihrer Ansicht nach könnte die RAS-Inhibition die zukünftige Entwicklung beim PDAC grundlegend verändern. «Diese Daten sind nur der erste echte Eindruck darauf, was RAS-gerichtete Therapie beim PDAC können», sagte sie. Künftige Studien sollten die Substanz möglichst früh im Krankheitsverlauf untersuchen – in der Erstlinie, im lokal fortgeschrittenen Stadium sowie im neoadjuvanten und adjuvanten Setting. Bereits jetzt laufen mehrere globale Phase-III-Studien mit verschiedenen pan-RAS- oder mutationsspezifischen Inhibitoren.

Auch Dr. Wolpin sieht die präsentierten Daten als Ausgangspunkt für weitere Fortschritte: «Dieser erste Schritt zeigt, dass wir nicht länger ausschliesslich unspezifische Therapien einsetzen müssen, die rasch proliferierende Zellen angreifen. Stattdessen können wir direkt die Mutation adressieren, die das PDAC antreibt.»