Semaglutid: Kein klinischer Nutzen bei Alzheimer
GLP1-Rezeptoragonisten (GLP1-RA) werden mittlerweile bei verschiedenen Indikationen untersucht. Zwei grosse, randomisierte Studien prüften, ob orales Semaglutid die frühe Alzheimer-Erkrankung verlangsamen kann.
Die Studienautoren von Evoke und Evoke+ vermuten, dass GLP1-RA durch ihre metabolischen, entzündungshemmenden und gefässschützenden Effekte auch neuroprotektiv wirken und den Verlauf einer milden kognitiven Beeinträchtigung (MCI) oder frühen Alzheimer-Erkrankung beeinflussen könnten.
In den beiden randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien untersuchten sie die Wirksamkeit und Sicherheit von oralem Semaglutide bei früher Alzheimer-Erkrankung.
3800 Teilnehmer im Alter von 55 bis 85 Jahren nahmen teil. Sie litten an milder kognitiver Beeinträchtigung oder leichter Demenz mit nachgewiesener Alzheimer-Pathologie (Amyloid-Nachweis im PET-Scan oder in der Rückenmarksflüssigkeit). In Evoke+ waren auch Personen eingeschlossen, die zusätzlich zu Alzheimer-Pathologie Zeichen einer Mikroangiopathie aufwiesen.
Die Teilnehmer bekamen entweder einmal täglich Semaglutide (auftitriert bis zu 14 mg pro Tag) oder Placebo zusätzlich zur Standardbehandlung. Die geplante Behandlungsdauer betrug bis zu drei Jahre. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des klinischen Schweregrads, gemessen mit der Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes (CDR-SB)-Skala nach 104 Wochen.
Progression in beiden Gruppen nahezu identisch
Die Ergebnisse zeigen übereinstimmend in beiden Studien, dass Semaglutide keinen signifikanten Einfluss auf die klinische Progression der Erkrankung hatte. Die Verschlechterung kognitiver und funktioneller Fähigkeiten verlief in den Verum- und der Placebogruppen nahezu identisch. Auch in sämtlichen sekundären Endpunkten, einschliesslich alltagsrelevanter Funktionen, verschiedener kognitiver Testverfahren sowie der Zeit bis zur Krankheitsprogression, ergaben sich keine Unterschiede zwischen den Gruppen.
Trotz des fehlenden klinischen Effekts liessen sich Veränderungen auf biologischer Ebene beobachten. In einer Subgruppe mit Liquoranalysen (n = 199) zeigte sich unter Semaglutide eine signifikante Reduktion von Alzheimer-assoziierten Biomarkern sowie von Markern für Neuroinflammation, Neurodegeneration und synaptische Funktion (z.B. Tau-Proteine, YKL-40, Neurogranin). Zusätzlich kam es zu einer Abnahme systemischer Entzündungsmarker (hs-CRP) im Blut. Diese biomarkerbasierten Effekte schlugen sich jedoch nicht in einer messbaren klinischen Verbesserung oder Verlangsamung des Krankheitsverlaufs nieder.
Wichtige Einsichten für zukünftige Studien
Das Sicherheitsprofil entsprach weitgehend dem, was bereits für die Substanzklasse der GLP1-Rezeptoragonisten bekannt ist. Unerwünschte Ereignisse traten häufiger unter Semaglutide auf, insbesondere gastrointestinale Beschwerden, Gewichtsverlust und verminderter Appetit. Schwere Nebenwirkungen und Todesfälle waren vergleichbar zwischen den Gruppen. Es wurden keine neuen sicherheitsrelevanten Risiken identifiziert.
In der Diskussion führen die Autorinnen und Autoren mehrere mögliche Erklärungen für das Ausbleiben eines klinischen Nutzens an. Dazu zählen Unterschiede zwischen Beobachtungsstudien und kontrollierten Interventionsstudien, insbesondere hinsichtlich der untersuchten Populationen: Während frühere Daten eine Reduktion des Erkrankungsrisikos bei einem Typ-2-Diabetes-Kollektiv nahelegten, wurde hier eine bereits symptomatische Alzheimer-Population untersucht. Die Autoren halten es jedoch für möglich, dass die Gabe von Semaglutide in einem noch früheren, präklinischen Krankheitsstadium das Potenzial für eine wirksame Behandlung birgt.
Cummings JL et al. Efficacy and safety of oral semaglutide 14 mg (flexible dose) in early-stage symptomatic Alzheimer's disease (evoke and evoke+): two phase 3, randomised, placebo-controlled trials. Lancet. 2026 Mar 19:S0140-6736(26)00459-9. doi: 10.1016/S0140-6736(26)00459-9.