Seltene Krebsarten: neue Biomarker und Therapieansätze
Trotz ihres Namens machen seltene Krebsarten fast 25% aller neuen Krebsdiagnosen weltweit aus, und Patienten haben durchweg eine schlechtere Fünf-Jahres-Überlebensrate als diejenigen mit häufigen Malignomen. (1, 2) Um die Lücken im Verständnis und in der Behandlung dieser vielfältigen Tumoren zu schliessen, hat die MD Anderson Rare Tumor Initiative (RTI) eines der bislang ambitioniertesten Projekte zur Charakterisierung seltener Krebsarten ins Leben gerufen.
Wie Prof. Scott Woodman auf dem ESMO Congress 2025 in Berlin vorgestellt hat, integriert die RTI eine umfangreiche molekulare Profilierung mit umfassenden klinischen Beobachtungen.
Ausführliche Multi-Omics-Profilierung seltener Krebsarten
Die RTI nahm dazu 1.035 Betroffenen auf, die mehr als 70 seltene Krebsarten und Subtypen repräsentierten, darunter Karzinome (38%), Weichteilsarkome (28%), neuroendokrine Tumoren (14%) und Mesotheliome (7%).
Jeder Fall wurde dabei einer einheitlichen, mehrschichtigen Profilierung unterzogen:
- Sequenzierung des gesamten Genoms, des gesamten Exoms und des gesamten Transkriptoms von Tumoren;
- abgestimmte Sequenzierung von normalem Gewebe;
- Multiplex-Immunfluoreszenz;
- pathologisch annotierte Hämatoxylin-Eosin-Färbung.
Zusätzliche patientenabgeleitete Xenotransplantat- und Organoidmodelle lieferten funktionelle Erkenntnisse.
Dadurch wurden fast 1.300 Gesamt-Exom-Sequenzen, 1.700 RNA-Seq-Datensätze und ~300 Gesamtgenom-Sequenzen generiert. Viele davon über mehrere Zeitpunkte hinweg, um Längsschnittanalysen zu ermöglichen.
In Kombination mit detaillierten klinischen Daten stellt die RTI einen der robustesten verfügbaren Datensätze zu seltenen Krebsarten dar.
Genomische Instabilität bei seltenen Krebsarten
Die Tumor-Mutationslast (TMB) variierte erheblich, wobei mehrere Tumoren den üblicherweise verwendeten therapeutischen Schwellenwert von 10 Mutationen pro Megabase überschritten.
Die prognostische Bedeutung der TMB erwies sich jedoch als stark kontextabhängig. Während eine hohe TMB insgesamt mit einer schlechteren Überlebensrate innerhalb der gesamten Kohorte assoziiert war, zeigten Karzinome bei erhöhter TMB tendenziell bessere Ergebnisse, während Sarkome den gegenteiligen Trend aufwiesen.
Ein geringerer Verlust der Heterozygotie (LOH) korrelierte ebenfalls mit einer verbesserten Überlebensrate. Das stimmt mit den allgemeinen Erkenntnissen überein, dass eine höhere genomische Instabilität zu einer aggressiveren Krankheitsbiologie führt. (3)
Extra-chromosomale DNA: Ein krebsübergreifender Biomarker für aggressive Erkrankungen
Die Gesamtgenomsequenzierung ermöglichte eine detaillierte Kartierung der extra-chromosomalen DNA (ecDNA). Das sind kleine zirkuläre DNA-Elemente, die amplifizierte Onkogene tragen, die eine schnelle Tumorentwicklung vorantreiben. Etwa 25% der seltenen Krebsarten in der Kohorte wiesen ecDNA auf.
Eine Anreicherung wurde bei Liposarkomen (z. B. MDM2-Amplifikation), Glioblastomen, Sarkomen und ausgewählten Tumoren vom pädiatrischen Typ beobachtet.
Das Vorhandensein von ecDNA korrelierte stark mit einerschlechteren Gesamtüberlebensrate. Das stützt die wachsende Evidenz, dass ecDNA ein Biomarker für aggressive Erkrankungen und Therapieresistenz gegenüber Chemotherapie, zielgerichteter Therapie und Immuntherapie ist. (4, 5)
Die Nachweisbarkeit mittels Flüssigbiopsie und das Potenzial als therapeutisches Ziel machen ecDNA zu einem potenziellen Schwerpunkt mit hoher Priorität für die zukünftige Forschung zu seltenen Krebsarten.
Handlungsrelevante Veränderungen bei seltenen Krebsarten
Transkriptomische Analysen lieferten zusätzliche Erkenntnisse. Sie zeigten starke entwicklungs-, proliferations- und immunbezogene Signaturen, die sowohl zwischen als auch innerhalb der histologischen Subtypen variierten.
Bei Weichteilsarkomen zeigte beispielsweise eine unüberwachte Clusteranalyse, dass Leiomyosarkome, Liposarkome und Synovialsarkome weitgehend nach histologischen Subtypen gruppiert waren. Sie wiesen aber eine erhebliche Heterogenität innerhalb der Gruppen auf. Die Immunprofile variierten ebenfalls, wobei Synovialsarkome eine besonders geringe T-Zell-Aktivierung aufwiesen.
Die Integration von Genexpressions-, Kopienzahl- und Mutationsdaten aus der gesamten Kohorte ergab eine Vielzahl von handlungsrelevanten Veränderungen. Darunter waren Defekte bei der DNA-Reparatur –, die Aufschluss über gezielte Therapiestrategien wie die PARP-Hemmung geben könnten.
Diese Ergebnisse unterstreichen das Potenzial von Basket-Trial-Designs und präzisionsmedizinischen Ansätzen bei Patientengruppen, die in der klinischen Forschung bislang nur unzureichend berücksichtigt wurden.
Die Zukunft der Forschung zu seltenen Krebsarten
Durch die Erstellung umfassender Multi-Omics-Datensätze, die das gesamte Genom, das Transkriptom und klinische Annotationen umfassen, hat das MD Anderson RTI erhebliche Unterschiede hinsichtlich der TMB, der Prävalenz ecDNA und der subtypspezifischen molekularen Eigenschaften aufgezeigt.
Zukünftige Studien könnten sich auf die Ausweitung der longitudinalen Sequenzierung, die Integration zusätzlicher molekularer Biomarker und die Durchführung detaillierter Fusionsgenanalysen konzentrieren, um das Verständnis der Biologie seltener Krebsarten zu verbessern und präzisere Behandlungsansätze zu entwickeln.
Mini oral session: Basic science & Translational research: Multimodal Molecular Investigation of >1,000 Rare Cancer Patients Reveals Key Tumor States and Germline Susceptibility Genetics; ESMO Congress 2025; Berlin und virtuell