Nerandomilast bei progredienter pulmonaler Fibrose

Im Verlauf einer progredienten pulmonalen Fibrose kommt es zu einer zunehmenden Einschränkung der Lungenfunktion, wobei insbesondere die forcierte Vitalkapazität (FVC) deutlich abnimmt. Die Abnahme der FVC gilt als ein zentraler Marker für das Fortschreiten der Erkrankung und steht in engem Zusammenhang mit dem Mortalitätsrisiko.

Der für die IPF und auch für andere progrediente ILD zugelassene Tyrosinkinase-Inhibitor Nintedanib verlangsamt den Rückgang der forcierten Vitalkapazität, geht jedoch mit gastrointestinalen Nebenwirkungen einher, die häufig zum Abbruch der Therapie führen.

44 % wurden bereits mit Nintedanib behandelt

Nerandomilast ist ein neuer oral verabreichter selektiver Inhibitor der Phosphodiesterase 4B, der anti­fibrotische und immunmodulatorische Eigenschaften besitzt. In der Phase-III-Studie FIBRONEER-IPF vermochte Nerandomilast nachweislich das Fortschreiten der idiopathischen Lungenfibrose zu verlangsamen. Aber wie sieht es bei anderen Formen der progredienten pulmonalen Fibrose aus?

Dieser Frage ging ein Team von Wissenschaftlern um Prof. Dr. Toby Maher von der University of Southern California in Los Angeles nach: Die randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie FIBRONEER-ILD untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Nerandomilast bei Patienten mit progressiver pulmonaler Fibrose (ausgenommen idiopathische Lungenfibrose), die trotz Standardtherapie einen fortschreitenden und irreversiblen Lungenfunktionsverlust aufwiesen.

In die Studie schlossen die Forscher insgesamt 1.176 Personen ein, die eine dokumentierte Progression ihrer fibrosierenden Lungenerkrankung innerhalb der vorangegangenen 24 Monate aufgewiesen hatten.

Man randomisierte die Teilnehmer im Verhältnis 1:1:1 in drei Gruppen:

• Nerandomilast 18 mg zweimal täglich,
• Nerandomilast 9 mg zweimal täglich oder
• Placebo.

Ein wichtiges Merkmal des Studiendesigns war, dass 44 % der Teilnehmer bereits eine Therapie mit Nintedanib erhielten. Ziel der Studie war es unter anderem, zu untersuchen, ob Nerandomilast additiv zur bestehenden Therapie wirkt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Nintedanib-Vortherapie (ja oder nein) und nach dem in der High-Resolution-CT erkennbaren fibrotischen Muster («Usual Interstitial Pneumonia»-ähnliches Muster oder nicht-UIP-Muster).

Der primäre Endpunkt war die absolute Veränderung der forcierten Vitalkapazität in Millilitern nach 52 Wochen. Sekundäre Endpunkte umfassten

• akute Exazerbationen,
• Hospitalisierungen aufgrund respiratorischer Ursachen und
• Tod (als kombinierter Schlüssel-Endpunkt und jeweils einzeln) sowie
• Parameter zur Lebensqualität und Nebenwirkungen.

Unterschied von 81,1 ml im Vergleich zu Placebo

Nach 52 Wochen betrug die adjustierte mittlere FVC-Veränderung −98,6 ml unter Nerandomilast 18 mg, −84,6 ml unter Nerandomilast 9 mg und −165,8 ml unter Placebo. Das entspricht für die höhere Nerandomilast-Dosierung einem adjustierten Unterschied von 67,2 ml im Vergleich zur Placebo-Gruppe (p < 0,001), für die niedrigere Dosis von 81,1 ml (p < 0,001). Die Kurven trennten sich bereits kurz nach der Randomisierung, was auf einen frühen Behandlungseffekt hinweist, der sich über den gesamten Beobachtungszeitraum aufrechterhalten liess.

Subgruppenanalysen zeigten, dass der Effekt unabhängig von einer begleitenden Nintedanib-Therapie nachweisbar war. Das bedeutet, dass Nerandomilast sowohl als Monotherapie als auch additiv zur bestehenden antifibrotischen Standardtherapie einen Nutzen entfalten kann. Ebenso zeigte sich der Effekt über verschiedene ILD-Diagnosen hinweg konsistent.

Bei 24,3 % der Patienten in der Nerandomilast-18 mg-Gruppe trat innerhalb der Studiendauer (bis zum «First Database Lock») eine erste akute Exazerbation der interstitiellen Lungenerkrankung, eine Hospitalisierung aufgrund einer respiratorischen Ursache oder ein Todesfall auf. In der Placebo-Gruppe lag dieser Anteil mit 31,1 % deutlich höher (HR 0,77; p = 0,06). Somit lässt sich beim sekundären Schlüssel-Endpunkt ein Trend zugunsten der Behandlung erkennen, ohne jedoch statistische Signifikanz zu erreichen.

Auch wenn die Studie nicht ausreichend dafür gepowert war, so zeigte sich dennoch auch beim isolierten sekundären Endpunkt Tod ein Vorteil für die aktive Therapie: Während in der Nerandomilast-Gruppe 6,1 % (18 mg) bzw. 8,4 % (9 mg) der Teilnehmer starben, betrug dieser Anteil in der Placebo-Gruppe 12,8 %. Mit einer Hazard Ratio von 0,48 für die höhere Dosierung und 0,60 für die niedrigere Dosierung sank das Risiko zu sterben somit deutlich.
Bei den von den Patienten selbst berichteten Outcomes bezüglich Atemnot, Husten und Müdigkeit zeigte sich kein Unterschied zwischen den Gruppen.

Diarrhö meist kein Grund für Therapieabbruch

Die häufigste Nebenwirkung war Durchfall, mit höheren Raten unter Nerandomilast als unter Placebo (36,6 % bzw. 29,5 % vs. 24,7 %). Das führte in weniger als 2 % der Fälle zu einem permanenten Therapie­abbruch. Andere schwere unerwünschte Ereignisse traten mit ähnlicher Häufigkeit in allen Behandlungsarmen auf. Als «Nebenwirkungen von besonderem Interesse» galten psychiatrische Ereignisse wie Depression und Suizidalität sowie Vaskulitiden. Auch diesbezüglich zeigte sich kein Unterschied zwischen den Gruppen.

Insgesamt lässt sich sagen, dass Nerandomilast das Fortschreiten der progressiven Lungenfibrose verlangsamte. Das gilt auch für Patienten, deren Lungenfunktion sich zuvor unter Nintedanib verschlechtert hatte. Obwohl die Studie nicht ausreichend dafür gepowert war, deuten Subgruppenanalysen auf eine konsistente Wirkung von Nerandomilast über alle ILD-Diagnosen hinweg hin. Die Hazard Ratios für den sekundären Endpunkt Tod scheinen ausserdem den Rückgang der FVC als Surrogat für die Mortalität zu bestätigen.