Lp(a): «Fieser Bruder des LDL»

Optionen bei erhöhtem LDL

Er verwies auf ein Konsensuspapier der European Atherosclerosis Society, das Daten aus grossen prospektiven Kohortenstudien, epidemiologischen und randomisierten Studien mit über zwei Millionen Teilnehmern und mehr als 150 000 kardiovaskulären Ereignissen zusammenfasst (1). Das zentrale Ergebnis: Pro 1 mmol/l LDL-C-Reduktion sinkt das Risiko um rund 22 %.

Entsprechend klar sind die LDL-Zielwerte (2):

• < 3,0 mmol/l bei niedrigem Risiko
• < 2,6 mmol/l bei moderatem Risiko
• < 1,8 mmol/l bei hohem Risiko
• < 1,4 mmol/l bei sehr hohem Risiko
• < 1,0 mmol/l bei Patienten mit erneutem Ereignis innerhalb von 2 Jahren unter Therapie («extremely high»)

Dies lässt sich teilweise mit Lebensstilmodifikationen erreichen, wodurch LDL-C-Reduktionen um ca. 15 % erwartbar sind. Wenn das nicht ausreicht, bleiben Statine die Erstlinienoption, ergänzt durch Ezetimib oder die PCSK9-Hemmer. «Mit einer High-Intensity-Therapy aus Statin und Ezetimib lassen sich bis zu 60%ige LDL-C-Reduktionen erzielen, mit einem Statin und einem zusätzlichen PCSK9-Inhibitor bis zu 75 %», so Prof. Glökler. Die Kombination aus Statinen, Ezetimib und PCSK9-Inhibitor steigere die LDL-Reduktion bis auf 90 %, sei aber für die meisten Personen nur bedingt verträglich.

Andere Optionen sind die Bempedoinsäure bzw. die älteren Gallensäurebinder. Wirkstoffe wie Lomitapid und Evinacumab nutzt man nur bei schwerer familiärer Hypercholesterinämie (FH), bei der in Hochrisiko­situationen auch die Lipoprotein-Apherese zum Einsatz kommt.

Frühzeitig starten, rechtzeitig kontrollieren

Prof. Glökler betonte, dass in der Praxis vor allem der rechtzeitige Therapiebeginn sowie die Verträglichkeit, Adhärenz und Zwischenkontrollen wesentlich über die LDL-C--Senkung entscheiden. Dass eine Therapie so früh wie möglich begonnen und eingehalten werden sollte, verdeutlichte der Experte anhand der «LDL cumulative exposure hypothesis»: «Jedes Jahr, in dem ein Mensch sein Gefässsystem einem erhöhten Burden an LDL-Partikeln aussetzt, zählt.»

Um eine gute Adhärenz zu gewährleisten, ist nach Therapiebeginn laut Erfahrung des Experten eine Nachkontrolle nach rund vier Wochen sinnvoll: «Wenn dann Trans­aminasen- oder CK-Werte erhöht sind, weiss man schnell, ob der Patient die Behandlung verträgt oder nicht.» Im Anschluss wird vierwöchentlich kon­trolliert, bis der Patient das Ziel erreicht hat, danach jährlich.

«Residuales Risiko» durch Lp(a)

Das Lipoprotein(a) ist ein LDL-ähnlicher Partikel mit Lipidkern und Apolipoprotein B. Was es laut Prof. Glökler zum «kleinen fiesen Bruder des LDL» macht, ist die zusätzliche kovalente Bindung von Apolipoprotein(a). Dieses trägt eine variable Anzahl von «Kringel»-Strukturen, die ihm eine plasminogenähnliche Konfiguration verleihen und ihm ermöglichen, an Gerinnungsproteine zu binden. Das Lp(a) hemmt so die Fibrinolyse, wodurch es eine ausgeprägte prothrombotische Wirkung erhält. Gleichzeitig trägt es oxidierte Phospholipide, die oxidativen Stress und Entzündung fördern. «Dadurch entstehen aggressivere Verkalkungen – insbesondere an der Aortenklappe», so Prof. Glökler.

Ein Screening auf Lp(a) empfiehlt er prinzipiell jedem, aber unbedingt bei familiärer Vorbelastung oder einer FH. Da der Wert genetisch determiniert ist, bleibt er lebenslang stabil – eine einmalige Messung reicht daher aus.

Rund 20–30 % der Bevölkerung haben erhöhte Lp(a)-Werte, doch nur ein Bruchteil weiss davon. Bei Personen mit Werten ab 50 mg/dl zeigte sich in Studien ein um 25–100 % erhöhtes Risiko für Herzinfarkt, Schlaganfall und Aortenklappenstenosen, auch bei optimalem LDL-C. «Das ist das klassische residuale Risiko», erklärte der Referent. Werte unter 30 mg/dl gelten als niedrig, zwischen 30 und 50 mg/dl liegt eine Grauzone: Hier beginnt das Risiko zu steigen.

Prof. Glökler berichtet von einer 54-jährigen Patientin mit Koronarsklerose und einer leichten Aortenklappeninsuffizienz. Der SCORE2 lag bei ihr bei nur 2,1 %, auch eine familiäre Hypercholesterinämie war mit einem FH-Score < 3 unwahrscheinlich. Im Labor zeigte sie ein unauffälliges LDL-C, aber ein Lp(a) von 52 mg/dl – ein Wert, der ihr Risiko deutlich erhöht. «Solche Patienten werden leicht übersehen, weil die klassischen Risikotools Lp(a) nicht berücksichtigen», warnte der Kardiologe.

Was hilft bei hohem Lp(a)?

Die ernüchternde Botschaft: Während Lebensstilmodifikationen bei erhöhtem LDL hilfreich sein können, haben sie keinerlei Wirkung auf die Lp(a)-Werte. Gleiches gilt für Statine. Senken lässt sich Lp(a) indirekt mit PCSK9-Inhibitoren, in Studien belief sich die Reduktion auf 15–35 %. Einzelne Patienten können damit unter die 50-mg/dl-Schwelle gebracht werden, so der Experte. Auch für die Patientin aus seiner Praxis sei dies eine Option. Sehr invasiv und daher nur für Hochrisikofälle geeignet ist die Lipoprotein-Apherese, bei der pro Sitzung eine rund 60%-ige Reduktion erreicht werden kann.

In Anbetracht der bisher limitierten Möglichkeiten, Lp(a) wirkungsvoll zu senken, sei es besonders wichtig, bei erhöhtem Lp(a) die klassischen Risikofaktoren maximal streng zu optimieren, LDL besonders aggressiv zu reduzieren und auch die Familienmitglieder zu screenen.

Als Gamechanger gelten neue RNA-basierte Wirkstoffe, die Lp(a) erstmals gezielt um 90% oder mehr senken sollen, indem sie dessen hepatische Produktion unterdrücken. Zu ihnen gehören etwa das Antisense-Oligonukleotid Pelacarsen, sowie die siRNAs Olpasiran, SLN360 und Lepodisiran, die aktuell in klinischer Prüfung sind. Entscheidende Fragen werden laut Prof. Glökler jedoch die Kosten und der Zugang sein.