Vielversprechender Therapieansatz bei toxischer epidermaler Nekrolyse
Eine toxische epidermale Nekrolyse (TEN) kommt zwar zum Glück nur selten vor. Wenn sie auftritt, kann nur schnelles Eingreifen das Leben des Patienten retten. Forschern ist es gelungen, mithilfe von räumlicher Proteomik einen vielversprechenden Therapieansatz zu finden, um das Keratinozytensterben aufzuhalten.
Ein Team um Dr. Thierry Nordmann vom Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried untersuchte einzelne Zellen aus archivierten Hautproben von TEN-Patienten und solchen mit milderen Arzneimittelreaktionen. Sie nutzten dabei die Methode «Deep Visual Proteomics».
Dieser multidisziplinäre Ansatz kombiniert hochauflösende Mikroskopie, künstliche Intelligenz, hochsensitive Massenspektrometrie und Lasermikrodissektion. So erstellten die Forscher Proteinprofile von über 5000 Proteinen pro Zelltyp.
Die Analyse ergab, dass der JAK/STAT-Signalweg in erkrankten Zellen übermässig aktiv war. Das Team identifizierte ihn als Haupttreiber der Krankheit und blockierte den Signalweg zunächst gezielt mit JAK-Inhibitoren in vitro.
Anschliessend testeten die Wissenschaftler Tofacitinib, Baricitinib, den selektiven JAK1-Hemmer Abrocitinib und den JAK1/3-Hemmer Upadacitinib an Mäusen. Die überzeugenden präklinischen Ergebnisse führten dazu, dass sieben TEN-Patienten off label mit JAK-Inhibitoren behandelt wurden – erfolgreich und ohne Nebenwirkungen.
Schnelle Reepithelialisierung und Geneseung
Die Therapie mit JAK-Inhibitoren war sicher und mit einer schnellen Reepithelisierung und Genesung bei sieben TEN-Patientinnen und -Patienten verbunden, erklären die Wissenschaftler. Diese aussichtsreichen ersten klinischen Daten lassen auf einen effektiven Ansatz zur Behandlung von TEN hoffen. Sicherheit und Wirksamkeit müssen sich in grösseren Studien bestätigen. Ein Transfer der «Deep Visual Proteomics»-Technologie könnte zudem dazu beitragen, gezielte Angriffspunkte zur Therapie anderer entzündungsbasierter oder onkologischer Krankheitsbilder zu finden.
- Nordmann TM et al. Spatial proteomics identifies JAKi as treatment for a lethal skin disease. Nature 2024; doi: 10.1038/s41586-024-08061-0