Exa-cel erhöht HbF und Lebensqualität bei Sichelzellanämie
Exagamglogene Autotemcel (Exa-cel) ist die erste Gentherapie auf Basis der CRISPR/Cas9-Technologie, die das fetale Hämoglobin in roten Blutkörperchen von Patienten mit schwerer Sichelzellanämie reaktiviert. Dr. Haydar Frangoul aus Nashville präsentierte erste Ergebnisse der laufenden Phase-III-Studie CLIMB SCD-121 beim EHA 2024.
Die Gentherapie Exagamglogene Autotemcel (Exa-cel) modifiziert bei Patienten mit Sichelzellanämie die erythroid-spezifische Enhancer-Region des BCL11A-Gens in autologen CD34+ hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen.
Dadurch wird fetales Hämoglobin (HbF) reaktiviert, das keine Sichelzellverformungen verursacht.
Studiendesign und Zielsetzung von CLIMB SCD-121
Die Phase-III-Studie CLIMB SCD-121 prüfte über 24 Monate die Wirksamkeit und Sicherheit von Exa-cel bei 12- bis 35-jährigen Patienten, die zuvor jährlich mindestens zwei vasookklusive Krisen erlitten hatten. Die aktuelle Analyse (1) umfasst dabei ein 16-monatiges Follow-up nach der Exa-cel-Infusion.
Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die mindestens zwölf Monate ohne schwere vasookklusive Krisen blieben. Ein sekundärer Endpunkt war ausserdem der Anteil der Patienten, die im selben Zeitraum keine Hospitalisierung benötigten.
Ergebnisse: Krisenfreiheit und Vermeidung der Hospitalisierung
Bis September 2023 erhielten 46 Patienten Exa-cel, mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 22,3 Monaten. 31 Patienten wurden für den primären Endpunkt ausgewertet: 29 (93,5 %) blieben mindestens zwölf Monate krisenfrei, und 100 % benötigten keine Hospitalisierung. Patienten, die den primären Endpunkt erreichten, blieben im Durchschnitt 25,4 Monate krisenfrei.
Zwei Patienten erlitten nach der anfänglichen krisenfreien Phase erneut eine Krise, behielten jedoch stabile HbF-Spiegel und eine anhaltende genetische Modifikation.
Anstieg des fetalen Hämoglobins und Verbesserung der Lebensqualität
Die HbF-Spiegel stiegen bei den meisten Patienten signifikant an und blieben ab dem sechsten Monat nach der Behandlung stabil bei einem Median von ≥ 40 Prozent. Diese Verbesserung erhöhte die Lebensqualität deutlich.
Sicherheitsprofil der Therapie
Alle Patienten erlebten mindestens ein unerwünschtes Ereignis, meist von geringer oder moderater Schwere. Häufige unerwünschte Ereignisse waren Übelkeit (67,4 %), Stomatitis (63,0 %), Erbrechen (56,5 %) und febrile Neutropenie (54,3 %).
Ein schwerwiegendes Ereignis, der Tod eines Patienten durch COVID-19-Pneumonie, stand nicht im Zusammenhang mit der Exa-cel-Therapie.
Fazit: Potenzial von Exa-cel für die Sichelzellanämie-Behandlung
Insgesamt führte Exa-cel zu frühen und anhaltenden Erhöhungen der HbF- und Hb-Spiegel, wobei etwa 94 Prozent der Patienten keine vasookklusiven Krisen erlitten und alle Hospitalisierungen vermieden wurden.
Die Sicherheitsdaten entsprachen weitgehend der myeloablativen Konditionierung und der autologen Transplantation. Diese Ergebnisse betonen das Potenzial von Exa-cel für eine funktionelle Heilung bei schwerer Sichelzellanämie, folgern die Autoren.
- Frangoul H et al. Exagamglogene autotemcel for severe sickle cell disease. EHA Library 2024; Abstract #S273.