Wie gut die TMB den Erfolg einer Checkpoint-Inhibition vorhersagt

Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug dabei bei hoher Mutationslast 29 Prozent im Vergleich zu nur sechs Prozent bei niedriger TMB. Interessanterweise war dieser Unterschied unabhängig vom MSI-Status. Basierend auf diesen Ergebnissen erhielt Pembrolizumab eine Tumortyp-agnostische Zulassung von der FDA.

Kleine Analysen zeigten auch für Mamma- und Kolorektalkarzinome sowie eine gemischte Patientengruppe die Aussagekraft der TMB. Bei Patienten mit mikrosatellitenstabilem CRC konnten allerdings nur wenige zusätzliche Responder identifiziert werden.

Unter 1.285 NSCLC-Erkrankten, die in der Erstlinie eine Chemoimmuntherapie erhielten, sprachen diejenigen mit der höchsten Mutationslast ebenfalls häufiger an. Zudem hatten sie ein längeres medianes progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben.

Aminosäuresubstitutionen weniger immunogen als Leserasterverschiebungen

Prof. Ghiringhelli fügt hinzu, dass die TMB einen Zusatznutzen zur PD-L1-Expression, insbesondere bei Lungenkrebs, bietet. NSCLC-Patienten mit ähnlicher PD-L1-Expression sprachen eher auf Immuncheckpoint-Inhibitoren an, wenn sie auch eine hohe Mutationslast aufwiesen. Dieser Unterschied schien besonders bei PD-L1-negativen Tumoren signifikant zu sein.

Dr. Dr. Benoit J. Rousseau vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York äussert aber Zweifel daran, dass alle Mutationen gleichwertig sind (2). So seien einzelne Aminosäuresubstitutionen im Allgemeinen weniger immunogen als Leserasterverschiebungen. Das Muster der Veränderungen hänge auch von den mutagenen Einflussfaktoren ab. «Wenn wir beispielsweise den Austausch zu hydrophoben Aminosäuren betrachten, tritt dies bei UV-Licht, Rauchen und MMR-Defekten sehr viel häufiger auf als im Alter oder durch alkylierende Substanzen.»

Mehr auf Qualität statt Quantität setzen

Dr. Rousseau schlägt vor, sich mehr auf die Qualität als auf die Quantität der Neoantigene zu konzentrieren. Entitäten, für die Immuntherapien bereits zugelassen sind, weisen insgesamt die meisten Leserasterverschiebungen auf. Dazu gehören Nierentumoren, die typischerweise eine niedrige TMB aufweisen, aber auf Immuncheckpoint-Inhibitoren ansprechen.

In der KEYNOTE-16-Studie sagte etwa die Anzahl der Insertionen und Deletionen den Therapieerfolg besser voraus als der Mikrosatellitenstatus und Missense-Mutationen. Eine Behandlung mit dem Alkylans Temozolomid, das hauptsächlich Punktmutationen verursacht, scheint hingegen Gliome nicht empfindlicher für eine PD1-Blockade zu machen.

Nutzen ist abhängig von Tumortyp und Mutagenese

Laut Dr. Rousseau können MMR-Defekte und POLE-Mutationen die Aussagekraft der TMB in Studien beeinflussen. Wenn nur Patienten mit intakter DNA-Reparatur in einer CRC-Kohorte betrachtet werden, profitieren diejenigen mit einer TMB von mehr als 10 mut/MB nicht stärker von einer Immuncheckpoint-Inhibition als diejenigen mit niedrigeren Werten. Für einige Tumorarten bleibt jedoch weiterhin ein Effekt der Tumormutationslast erkennbar. Dies betrifft hauptsächlich Krebsarten, die mit Tabakkonsum oder UV-Licht in Verbindung gebracht werden, wie z.B. NSCLC, Melanome und Kopf-Hals-Tumoren.

Dr. Rousseau schlussfolgert, dass Immuncheckpoint-Inhibitoren bei stark karzinogenbedingten Malignomen mit hoher Mutationslast auch ohne DNA-Reparaturdefekt einen Überlebensvorteil bieten (TMB-sensitiv), während dies für andere Tumorarten kaum oder gar nicht gilt (TMB-insensitiv). Insgesamt korreliert eine hohe Mutationslast zwar mit besseren Immuntherapie-Ergebnissen, der zu erwartende Nutzen hängt jedoch vom Tumortyp und dem Mechanismus der Mutagenese ab.