IL-18 boostet CAR-T-Zell-Funktion

Produktion von HuCART19-IL-18 innerhalb von wenigen Tagen

So auch huCART19-IL18: Es beinhaltet zwei Signaldomänen und eine Sequenz, über die nicht nur CD19 CAR, sondern auch IL-18 exprimiert wird. IL-18 ist ein proinflammatorisches Zytokin der Interleukin-1-Superfamilie, das etwa bei CD4-, CD8-T-Zellen und NK-Zellen die Produktion von Interferon-gamma unterstützt (siehe Kasten unten).

Der Herstellungsprozess des Konstruktes dauert dabei nur drei Tage, was die Effektivität des Produkts steigern kann.

In Tierstudien hatten Forscher bereits beobachtet, dass die CAR-T-Zellen mit der Verstärkung der IL-18-Sequenz eine verbesserte In-vivo-Expansion bzw. Proliferation und Persistenz sowie eine erhöhte Anti-Tumor-Effektivität gewannen. Die Mäuse lebten nach der Therapie mit dem neuen Konstrukt signifikant länger.

Keine neuen Sicherheitssignale

Prof. ­Svoboda und sein Team führten nun eine erste Studie am Menschen mit dem huCART19-IL18-Konstrukt in verschiedenen Dosierungen durch. Die Teilnehmenden litten an einem Non-Hodgkin-Lymphom, darunter 38 Prozent an einem DLBCL, 31 Prozent an follikulären Lymphomen und 15 Prozent an Mantelzelllymphomen. Sie hatten zuvor bereits mindestens zwei Behandlungslinien erhalten und mussten nach einer vorangegangenen CAR-T-Zell-Therapie rezidiviert oder gegenüber dieser refraktär sein.

Bridging und Re-Treatment war erlaubt, Ersteres erfolgte in 85 Prozent der Fälle. Bisher wurden 15 huCART19-IL18-Produkte hergestellt und 13 Personen bekamen eine Infusion. 12 bzw. 11 Erkrankte wurden bzgl. Sicher­heit und Wirk­sam­keit aus­gewertet.

Neue Sicherheitssignale gab es nicht. Die Raten von CRS und ICANS betrugen 58 und 17 Prozent (Grad 3: 8 vs. 0 %). Alle waren reversibel, hob Prof. ­Svoboda hervor. Jeweils 17 Prozent der Patienten entwickelten eine Infektion, Hypotension und Hypoxie. Zu einem pulmonalen Ödem kam es bei acht Prozent.

Ansprechen «aussergewöhnlich»

82 Prozent sprachen an, davon erzielten 55 Prozent eine komplette Remission. «Das Ansprechen schien anhaltend zu sein», so der Referent. Das PFS nach zwölf Monaten betrug 54 Prozent. Ein Jahr nach der Behandlung lebten noch alle Teilnehmenden.

Die Therapie mit den CAR-T-Zellen der vierten Generation sei bei Lymphom­erkrankten machbar, das Toxizitätsprofil handhabbar und die Expansion angemessen, schloss der Experte. Möglicherweise gebe es einen Einfluss vorangegangener CAR-T-Zell-Produkte auf die Expansion von huCART19-IL18. Die Forscher schliessen nun weitere Personen in die Studie ein, unter anderem solche mit CLL und ALL.

Diskutant Dr. Dr. ­Gilles ­Salles vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York bezeichnete die Ansprechrate als «ausergewöhnlich» (2). Prüfen müsse man, ob eine vorangegangene Exposition gegenüber anderen CAR-T-Zellen, insbesondere Tisagenlecleucel, zu einer «Konkurrenz» der beiden Produkte oder gar einer «Immunisierung» führt. Es stehe auch die Frage im Raum, wie viele Patienten für eine zweite CAR-T-Zell-Therapie überhaupt infrage kommen.