Neue Strategien, um Resistenzen gegen EGFR-Inhibitoren zu umgehen

Im ersten Jahr nach dem TKI in der Erstlinie stellten zunächst Amplifikationen des MET- und des CCNE1-Gens die häufigsten Resistenzmechanismen dar, die die Forschenden ab median 10,5 Monaten bzw. 9,1 Monaten nachweisen konnten. Daraufhin wurden diese Alterationen aber von EGFR^C797X-Mutationen überholt. Fünf Jahre nach Beginn der Erstlinientherapie mit Osimertinib betrug die kumulative Inzidenz für MET- und CCNE1-Amplifikationen sowie C797X-Mutationen 6,4; 7,9 sowie 8,0 Prozent.

Bei der Zweitlinienbehandlung mit dem TKI war das Vorherrschen von C797X mit 17,5 gegenüber 7,2 bzw. 10,3 Prozent für MET- bzw. CCNE1-Amplifikationen sehr viel stärker. Das unterstreicht Prof. Ramalingam zufolge die Notwendigkeit von neuen zielgerichteten Therapien, die sich gegen die Resis­tenzmechanismen richten.

85 Prozent Ansprechen mit anti-EGFR-Zweifachkombi

In einer Phase-1-Studie, die Prof. Dr. Melina Marmarelis, University of Pennsylvania in Philadelphia, vorstellte, wurden gleich zwei dieser Mechanismen angegangen (2). Die Autoren prüften bei bislang 20 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem NSCLC und mutiertem EGFR eine Kombination aus dem Drittgenerations-EGFR-TKI Lazertinib und dem EGFR-MET-bispezifischen Antikörper Amivantamab. Zusätzlich wurden die Erkrankten mit einer Chemotherapie aus Carboplatin und Pemetrexed behandelt. Median hatten die Teilnehmenden zwei Vortherapien erhalten.

Zehn Patienten erreichten nach median 7,1 Monaten Beobachtungszeit eine partielle Remission und sieben weitere eine Krankheitsstabilisierung. Bei den zehn Betroffenen mit Hirnmetastasen zu Beginn waren die Ansprechraten ähnlich hoch. Alle Responder und fünf der sieben Personen mit Krankheitsstabilisierung waren zum Zeitpunkt der Datenerhebung weiterhin in Behandlung. Derzeit wird die Kombination bereits in der Phase-3-Studie MARIPOSA-2 in einem randomisierten Setting untersucht.

Neue Substanz zielt auf ­C797-Mutation ab

Eine etwas andere Strategie verfolgten Forscher in einer weiteren US-amerikanischen Phase-1b/2-Studie (3): Wie Prof. Dr. Dr. Jonathan Goldman von der University of California in Los Angeles berichtete, erhielten darin bisher 15 Erkrankte mit EGFR-mutiertem NSCLC, die nach Osimertinib progredient waren, den Inhibitor erneut, aber in Kombination mit dem EGFR-Antikörper Necitumumab und dem HER2-Antikörper Trastuzumab. In präklinischen Untersuchungen hatte eine solche duale EGFR-/HER2-Blockade eine lang anhaltende Rückbildung einer Osimertinibresistenz bewirkt.

In der Studie, so Prof. Goldman, war ein Ausschlag die häufigste Nebenwirkung. Fünf von acht bislang auswertbaren Personen (62,5%) erzielten eine partielle Remission oder eine Krankheitsstabilisierung. Es sollen weitere Patienten rekrutiert werden.

Eine weitere Neuentwicklung, ­BBT-176, hemmt die C797S-Mutante von EGFR und wird in einer Phase-1-Studie geprüft, in der bisher 25 Teilnehmende mit vorausgegangener Anti-EGFR-Therapie den TKI erhielten, so Prof. Dr. Dr. Sun Min Lim, Yonsei Cancer Center in Seoul (4). In einer ersten vorläufigen Auswertung schrumpfte der Tumor mehrerer Erkrankter, darunter auch solcher mit dreifach mutiertem EGFR.

Referenzen