CLL: Klare Überlegenheit von Ibrutinib-Rituximab gegenüber der Chemoimmuntherapie
Aufgrund der aktuell publizierten Langzeitresultate der Studie E1912 dürfte die Therapie mit Ibrutinib-Rituximab (IR) die Chemoimmuntherapie, bestehend aus Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR), als Therapiestandard bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) ablösen (1). Sowohl für das progressionsfreie Überleben (PFS) als auch das Gesamtüberleben (OS) bestätigte sich die klare Überlegenheit des IR-Schemas. Ausserdem erwies sich die orale Therapie mit Ibrutinib über mehr als fünf Jahre als verträglich.
Chronische lymphatische Leukämie (CLL) Blutausstrich unter Lichtmikroskopie
In den letzten zehn Jahren konnten enorme Fortschritte in der Behandlung der CLL erzielt werden. Einen wesentlichen Beitrag lieferte der oral anwendbare Inhibitor der Bruton Tyrosinkinase (BTK) Ibrutinib. Nachdem Ibrutinib bei intensiv vorbehandelten, rezidivierten oder refraktären CLL-Patienten verlässliche Wirksamkeit gezeigt hatte, wurde dieser BTK-Inhibitor als Firstline-Therapie untersucht, entweder allein oder zusammen mit einem monoklonalen anti-CD20-Antikörper wie Rituximab. Als Vergleich dienten Chemoimmuntherapie-Regime wie der bisherige Goldstandard Fludarabin-Cyclophosphamid und Rituximab (FCR).
Die Kombi funktioniert auch in bisher Unbehandelten
Im Rahmen der randomisierten E1912-Phase-III-Studie wurde erstmals eine Ibrutinib-basierte Therapie mit dem FCR-Schema bei bisher unbehandelten CLL-Patienten verglichen, die für diese Intervention als ausreichend fit eingestuft wurden (2). In E1912 wurden 529 therapienaive CLL-Patienten < 70 Jahren eingeschlossen, und 2:1 für IR (n = 354) oder FCR (n = 175) randomisiert. Im IR-Arm war eine orale Dauertherapie mit Ibrutinib vorgesehen, die initial mit sechs Zyklen Rituximab kombiniert wurde. Patienten im FCR-Arm erhielten sechs Zyklen der Chemoimmuntherapie.
Nach einem medianen Follow-up von 34 Monaten beobachtete man unter IR ein überlegenes PFS und auch OS gegenüber FCR. Was das PFS betraf, bestätigte sich die Überlegenheit von IR ausserdem in praktisch sämtlichen prognostisch relevanten Subgruppen. Bereits bei dieser ersten Analyse zeichneten sich unterschiedliche Toxiziätsprofile ab: Während beim FCR-Schema Zytopenien und Infektionen dominierten, standen im IR-Arm eher Hypertonien und Arrhythmien/VHF im Vordergrund.
Update zum Langzeit-Follow-up von E1912
Nach einem medianen Follow-up von 5,8 Jahren bestätigte sich die Überlegenheit von IR vs. FCR, mit einem medianen PFS von 78 vs. 51 Prozent (HR = 0,37; p > 0,001). Diese Überlegenheit von IR hinsichtlich des PFS blieb auch bestehen, wenn man CLL-Patienten mit IGHV (immunoglobulin heavy-chain variable region)-Mutation (HR = 0,27; p > 0,001) und ohne IGHV-Mutation (HR = 0,27; p = 0,001) separat auswertete.
Von den ursprünglich 354 Patienten im IR-Arm haben 60,5 Prozent die Therapie mit Ibrutinib beibehalten. Bei den 138 Patienten unter der Ibrutinib-basierten Therapie, welche die Therapie abbrachen, wurden folgende Gründe dokumentiert: Progression oder Tod (n = 37), Nebenwirkungen oder Komplikationen (n = 77) und andere Abbruchursachen (n = 24).
Bei den Patienten im IR-Arm, welche die Therapie nicht wegen einer CLL-Progression abbrachen, betrug die mediane Zeit vom Absetzen von Ibrutinib bis zur Krankheitsprogression oder zum Tod 25 Monate.
Bei den Patienten im IR-Arm zeichnete sich ausserdem eine zwar geringe, aber statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens ab. Nach fünf Jahren lebten noch 95 Prozent der Patienten unter IR-Therapie, verglichen mit 89 Prozent im Vergleichskollektiv (HR = 0,47; p = 0,018).
Ibrutinib-basierte Therapie als Firstline-Strategie für viele Patienten < 70 Jahre
Das E1912-Update bestätigt die überlegenen PFS- und OS-Resultate mit der Ibrutinib-basierten CLL-Therapie im Vergleich mit FCR. Dabei spielt es keine Rolle, ob eine IGHV-Mutation vorliegt oder nicht. Diese neue Firstline-Therapie wurde im Allgemeinen gut vertragen, weshalb die Mehrzahl der Patienten sie beibehalten hat. Zu einer Krankheitsprogression unter fortgesetzter Ibrutinib-Therapie kommt es nur selten, betonen die Autoren. Daher bezeichnen sie die Ibrutinib-basierte Therapie als Firstline-Strategie für die Mehrzahl der CLL-Patienten < 70 Jahre.
Referenz
1. Shanafelt TD et al. Long-term Outcomes for Ibrutinib-Rituximab and Chemoimmunotherapy in CLL: Updated Results of the E1912 Trial. Blood. 2022 Apr 15:blood.2021014960. doi: 10.1182/blood.2021014960.
2. Shanafelt TD et al. Ibrutinib-Rituximab or Chemoimmunotherapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2019 Aug 1;381(5):432-443. doi: 10.1056/NEJMoa1817073