Hirnschäden mit regenerativer Neurochirurgie reparieren

Einige neurodegenerative Erkrankungen sind charakterisiert durch den Verlust spezifischer neuronaler Subpopulationen. Dopaminerge Neuronen in der Substantia nigra gehen beim Morbus Parkinson verloren, Motoneuronen in Rückenmark und motorischem Kortex bei der amyotrophen Lateralsklerose (ALS). Bei beiden Erkrankungen wurde der gezielte Ersatz von spezifischen Neuronen erforscht, um grössere funktionelle Defizite zu verbessern.

Zu Beginn implantierte man fetale dopaminerge Neuronen. Nach langen Jahren tierexperimenteller Studien wurden in den letzten drei Dekaden klinische Studien bei Parkinsonpatienten durchgeführt. Diese haben bestätigt, dass die implantierten Neuronen funktionierende Synapsen ausbilden und autoregulatorische Rezeptoren exprimieren.

Manche können ganz auf L-Dopa verzichten

So tragen sie dazu bei, die dopaminerge Transmission wiederherzustellen und die motorische Funktion der Patienten langfristig zu verbessern. Einige Patienten, die früh behandelt wurden, waren für viele Jahre nach der Implantation klinisch stabil und benötigten kein L-DOPA mehr, berichten Dr. Terry Burns von der Mayo-Clinic Rochester und Dr. Alfredo Quinones-Hinojosa von der Mayo-Clinic Jacksonville in ihrer Übersichtsarbeit.

Im weiteren Verlauf nutzten Forscher pluripotente Stammzellen als Ausgangsmaterial. Diese lassen sich unbegrenzt expandieren und zu nahezu jedem Zelltyp weiter differenzieren, auch zu dopaminergen Neuronen.

Mit der Technologie der induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) wurde die Therapie unabhängig von fetalem Gewebe. Denn diese Zellen kann man durch epigenetische Reprogrammierungstechnologie aus allogenen oder autologen somatischen Zellen herstellen. Im Oktober 2018 wurde erstmals ein humanes Transplantat dopaminerger Neuronen aus iPSC bei einem Parkinsonpatienten eingesetzt. Die erste autologe iPSC-Transplantation erfolgte 2020.

Auch neurotrophe Faktoren kamen zum Einsatz. In einer randomisierten Studie erhielten Patienten mit mittelschwerem Parkinson Infusionen von GDNF (glial cell derived neurotrophic factor) bilateral ins Putamen über einen kranialen Port. Die Dopaminaufnahme und die Motorik verbesserten sich in der Folge signifikant. Gentherapeutische Ansätze zeigten ebenfalls erste Erfolge. Mit einem Adenovirus-Vektor wurde das Gen für aromatic acid decarboxylase in Neuronen eingebracht, welches L-DOPA in Dopamin verwandelt. Daraufhin besserten sich die Aufnahme des PET-Tracers und die Motorik der Parkinsonkranken.

Bei Patienten mit amyotropher Lateralsklerose erwies sich die intraspinale Implantation von autologen Knochenmarksmonozyten in einer ersten Studie als sicher.

In den behandelten Segmenten konnten Motoneuronen besser überleben als in unbehandelten distal lokalisierten. Die implantierten Zellen produzierten GDNF und es gingen aus ihnen CD90-positive Zellen hervor, die sich an Motoneuronen anlagerten. Wo dies der Fall war, zeigten die Motoneuronen nicht die ALS-typischen intrazellulären Veränderungen.

Eine retrospektive Auswertung verschiedener Studien zur Implantation fetaler neuronaler Stammzellen ins Rückenmark zeigte eine Besserung funktioneller ALS-Skalen. In einem Tiermodell verlängerte die Implantation GDNF-überexprimierender neuronaler Stammzellen das Überleben der Motoneuronen und die Funktion der motorischen Endplatten. Eine Implantation in den zerebralen Kortex erwies sich im Tiermodell auch als lebensverlängernd.

Bei Krankheiten, die durch einen disseminierten Verlust verschiedener Zelltypen gekennzeichnet sind, etwa dem Schlaganfall, können neuroregenerative Ansätze womöglich Sekundärschäden begrenzen und zum Funktionserhalt beitragen. Die Implantation von Zellen beschränkt sich bisher auf Patienten mit chronischen motorischen Defiziten. Positiv verliefen neuere nichtrandomisierte Studien mit stereotaktischer Implantation von mesenchymalen oder neuronalen Stammzellen in die Basalganglien von Patienten mit chronischem Basalganglien-Schlaganfall. In einer Studie mit mesenchymalen Stammzellen, die Notch-1 überexprimieren, beobachtete man eine signifikante Besserung verschiedener klinischer Outcomeparameter, die sich im Verlauf von zwei Jahren nicht mehr verschlechterten. In der folgenden randomisierten Studie wurde jedoch der primäre Endpunkt verfehlt. Weiter untersucht wird das Verfahren nun bei traumatischen Hirnschäden, nachdem es in einer Phase-2-Studie positive Effekte gezeigt hat.

Verbessertes Outcome bei frühzeitiger Anwendung

Insgesamt haben zwar präklinische Studien einen signifikanten Benefit neuroregenerativer Verfahren bei Schlaganfallpatienten gezeigt. Aber in Studien am Menschen fiel die Evidenz für den Nutzen bescheiden aus. Ein verbessertes Outcome beobachtete man vor allem bei frühzeitiger Anwendung. Eine pragmatische Einsatzoption könnte daher die intraarterielle Gabe zum Zeitpunkt der endovaskulären Thrombektomie sein, schreiben die Reviewautoren.

Burns TC, Quinones-Hinojosa A. BMJ 2021; doi: 10.1136/bmj.n955.