Ungelöste Herausforderungen bei smarten und oralen Insulinen

An der Injektion ins subkutane Fettgewebe führt bei der Insulintherapie noch kein Weg vorbei. Doch für viele Menschen mit Diabetes wäre es eine erhebliche Erleichterung, müssten sie ihr Basalinsulin nur noch einmal wöchentlich statt alle 12–48 h spritzen. Seit vielen Jahren erprobt man daher unterschiedliche Verfahren zur Verzögerung der Insulinwirkung, wie Professor Dr. Hans DeVries vom Profil Institut für Stoffwechselforschung, Neuss, berichtete. Nicht alle erreichen das Stadium klinischer Studien: So wurde Ende 2019 die Entwicklung des ultralang wirksamen Insulins AB101 eingestellt, dessen Depotwirkung auf dem Prinzip der PEGylierung beruhte.

Weiterhin vielversprechend erscheint dagegen die Verzögerung der Insulinwirkung durch chemische Bindung an sogenannte Fc-Rezeptoren, die aktuell von zwei Herstellern vorangetrieben wird. Sie haben bereits das Stadium klinischer Studien erreicht: HM12470 wird in Phase-1-Studien für Typ-1- und Typ-2-Diabetes erprobt, BIF (Basal Insulin Fc) wird für Typ-2-Diabetes in Phase 2 getestet. BIF verursacht wenige Hypoglykämien, berichtete Prof. DeVries. «Allerdings entfaltet es sein Wirkmaximum erst am vierten Tag nach der Injektion, man benötigt also eine Aufsättigungsdosis.» Für Insulin 287 (Insulin Icodec), dessen Wirkung durch Bindung an Albumin verzögert wird, läuft inzwischen eine Phase-III-Studie. Auch hier sind wenige Hypoglykämien zu verzeichnen.

Bioverfügbarkeit bei oralem Insulin ist problematisch

Insgesamt seien ultralang wirksame Insuline natürlich komfortabel, meinte Prof. DeVries. «Wegen der nur einmal wöchentlichen Gabe müssten sich Patienten und ihre Diabetesteams aber an die hohen Wochendosen gewöhnen.»

Aus Patientensicht noch angenehmer wäre allerdings die orale Gabe von Insulin. Doch die birgt viele komplexe Herausforderungen, wie Dr. Eric Zijlstra, ebenfalls vom Profil-Institut, betonte. Zwar kann orales Insulin den Blutzucker senken. Doch bei oraler Gabe sind deutlich grössere Insulinmengen nötig als bei subkutaner Injektion, zudem schwankt die Bioverfügbarkeit sehr stark – insbesondere postprandial. «Der Abstand zur letzten Mahlzeit und auch deren Zusammensetzung beeinflussen die Wirkung stark», erklärte Dr. Zijlstra mit Blick auf erste klinische Daten zu Insulin tregopil (IN-105). Darüber hinaus muss das Insulin vor der aggressiven Magensäure geschützt werden. Im Falle von Oral Insulin Capsule (ORMD-0801) gelingt dies mit einer magensaftresistenten Verkapselung. In einer ersten, sehr kleinen klinischen Studie mit Typ-1-Diabetespatienten sanken bei dreimal täglicher Einnahme jeweils 45 min vor der Mahlzeit die postprandialen Glukosewerte um 16,6 %.

Smart, aber noch keine Versorgungsrealität

Einfacher scheint der Einsatz von oralem Basalinsulin wie Oral Insulin 338 (OI338) zu sein: «Mit diesem Insulin sinkt der HbA_1c-Wert ähnlich stark wie bei Insulin glargin», erklärte Dr. Zijlstra, «allerdings benötigt man für diesen Effekt die 58-fache Menge.» Aus diesem Grund wurde die weitere Entwicklung von OI338 mittlerweile eingestellt. Trotz der ungelösten Herausforderungen ist er zuversichtlich, dass die Entwicklung von oralem Insulin weiter vorangetrieben wird. Daneben kann Insulin über den Gastrointestinaltrakt die Leber auch schneller erreichen als über die Peripherie und damit eine physiologische Wirkung entfalten.

Noch weiter entfernt vom klinischen Einsatz sind glukosesensitive «smarte» Insuline, wie Dr. Tim Heise – auch er arbeitet am Profil-Institut – verdeutlichte: «Die Idee ist simpel. Man bringt ein glukosesensitives Element am Insulinmolekül an, das die Freisetzung steuert.» Bislang ist es allerdings weder mit Polymeren, noch mit Mikronadeln oder -gelen zufriedenstellend gelungen, die Glukosekonzentration ohne toxische Begleitwirkung zuverlässig zu erfassen, mit Erreichen der vorgesehenen Glukoseschwellenwerte rasch Insulin freizusetzen und im Falle sinkender Glukosespiegel wieder schnell zu binden.

«Ich glaube nicht, dass in naher Zukunft schon das perfekte smarte Insulin auf den Markt kommen wird. Wir müssen in kleineren Schritten denken», sagte Dr. Heise. Er rechnet damit, dass die ersten zugelassenen glukosesensitiven Insuline Basalinsuline sein werden, die das Risiko für Hypoglykämien senken und in Kombination mit GLP1-RA oder Bolusinsulin genutzt werden.

International Conference onAdvanced Technologies & Treatment for Diabetes (ATTD) 2021