Die modernen Waffen der Krebstherapie
Mammakarzinom
Die Entdeckung, dass sich die Brustkrebs-Tumoren molekular unterscheiden, war ein Meilenstein für die Behandlung des Mammakarzinoms. Die tumorbiologische Klassifikation schafft die Basis für individuelle und zielgerichtete Therapieentscheidungen. Dadurch hat sich die Prognose für Brustkrebs deutlich verbessert – die Fünfjahres-Überlebensrate liegt heute bei über 90 %. Mithilfe immunhistochemischer Analysen werden bekanntlich folgende molekulare Subtypen unterschieden:
- endokrin responsive Tumoren, die Östrogen- (ER) und/oder Progesteron-Rezeptoren (PgR) aufweisen (luminal A: niedriges Ki 67, HER2-negativ; luminal B: erhöhtes Ki 67, HER2-negativ oder HER2-positiv)
- den HER2-positiven Subtyp (20 %) mit starker Expression von Rezeptoren für den Human Epidermal Growth Factor (ER- und PgR-negativ) und
- undifferenzierte Tumoren (basal-like oder triple-negativ) ohne solche Rezeptoren.
Auf Grundlage dieser Subtypen, insbesondere des HER2-positiven Mammakarzinoms, können bestehende Therapiekonzepte weiterentwickelt werden. Auch beim operativen Vorgehen und der Chemotherapie gibt es neue Erkenntnisse.
Die Highlights 2014 sind:
- Frühe Chemotherapie ist vorteilhaft: Ein zeitnaher Beginn der Chemotherapie nach der Tumor-Op. wirkt sich positiv auf die Prognose aus. Länger als 60 Tage sollte bei Patientinnen mit Karzinomen im Stadium III oder HER2-positivem bzw. triple-negativem Brustkrebs nicht gewartet werden.
- Mehr Lebenszeit bei fortgeschrittenem Brustkrebs: Nach Trastuzumab gibt es mit Pertuzumab nun einen weiteren Antikörper gegen den HER2-Rezeptor. Seit 2014 heisst der neue Standard der Erstlinientherapie bei metastasiertem HER2-positivem Mammakarzinom: Die duale Antikörper-Gabe mit Trastuzumab/Pertuzumab plus dem Chemotherapeutikum Docetaxel. Der Grund: Dies verlängert das mediane Gesamt¬überleben um etwa 16 Monate im Vergleich zu Trastuzumab/Docetaxel – ein bisher nicht erreichter Überlebensvorteil für Patientinnen mit metastasierten Brustkrebs. Auch das neue zytotoxische Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) verbesserte in der Zweitlinien-Behandlung die Prognose signifikant.
- Auf eine Axilla-Dissektion kann oft verzichtet werden: Möglich wird dies u.a. durch eine verbesserte (neo)adjuvante Behandlung der Patientinnen. Frauen mit max. zwei befallenen Sentinellymphknoten bleibt dadurch die komplette Ausräumung, die oft mit langfristigen Komplikationen einhergeht, erspart.
Prostatakarzinom
Das Prostatakarzinom wächst langsam, häufig bleibt es lange Zeit asymptomatisch und dadurch unerkannt. In welchem Stadium der Tumor entdeckt wird, entscheidet über die Therapie. Die Möglichkeiten sind zahlreich und entwickeln sich kontinuierlich weiter.
Von entscheidender Bedeutung 2014 war:
- Active Surveillance oder Prostatektomie? Die Lebenserwartung entscheidet – Bei Patienten, die jünger als 65 Jahre sind, könnte sofortiges Handeln besser sein: Aktuelle Studienergebnisse zeigen einen signifikanten Überlebensvorteil für diese Patienten durch eine radikale Prostatektomie im Vergleich zum aktiven Beobachten. Für ältere Patienten mit geringer Tumorlast bringt die Op. oft keinen Gewinn. Ihr Risiko für Folgeschäden wie Inkontinenz und erektile Dysfunktion ist stark erhöht.
- Mehr Lebenszeit trotz fortgeschrittener Erkrankung: Für Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom bieten sich immer mehr Möglichkeiten, eine Chemotherapie hinauszuzögern. Die neuen Antiandrogene Abirateron (mit Prednison oder Prednisolon) und Enzalutamid sind auch vor der Behandlung mit Docetaxel effektiv und verlängern das Überleben vor Chemotherapie. Sie hemmen die Hormonsynthese, wenn Inhibitoren der ersten Generation keine Wirkung mehr zeigen. Beide Präparate sind mittlerweile entsprechend zugelassen. In der Therapie des Prostatakarzinoms wurde erstmals ein Radionuklid zur gezielten Bekämpfung von symptomatischen Knochenmetastasen zugelassen. Durch die Behandlung mit Radium-223 können skelettale Ereignisse reduziert und kann die Überlebenszeit verlängert werden
Kolorektalkarzinom
Für Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) ist die Therapie mit Anti-EGFR- oder Anti-VEGF-Antikörpern seit einigen Jahren eine wichtige Behandlungsform. Oft verbessert sich in Kombination mit einer Chemotherapie die Prognose der Patienten deutlich.
Vor allem auf diesem Gebiet wurden neue Erkenntnisse mit unmittelbarer klinischer Relevanz gewonnen:
- RAS-Mutationen ausschliessen: Seit 2014 gilt: Weist ein Kolorektalkarzinom eine sogenannte RAS-Mutation auf, sind die EGFR-Antikörpern Cetuximab oder Panitumumab in Kombination mit einer Chemotherapie nicht wirksam und sogar kontraindiziert. Bisher musste nur eine Mutation im KRAS-Gen (Exon 2) ausgeschlossen werden, nun gilt dies für deutlich mehr Mutationen. Bei metastasierten RAS-Wildtyp-Karzinomen (etwa 50 % der mCRC-Patienten) sind die Antikörper gegen die EGF-Rezeptoren langfristig wirksam. In Kombination mit einer Zytostatika-Therapie verlängern sie die Gesamtüberlebenszeit signifikant im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie. Der Angiogenese-Hemmer Bevacizumab (Anti-VEGF-Antikörper) kann unabhängig vom RAS-Status eingesetzt werden. Nach oxaliplatinhaltiger Chemotherapie kann zudem der VEGF-Inhibitor Aflibercept gegeben werden. Auch dieses Präparat ist unabhängig von RAS-Mutationen wirksam.
- Patienten profitieren von Erhaltungstherapie mit Antikörpern: Die kontinuierliche Gabe von Cetuximab verlängerte in einer Studie im Vergleich mit der intermittierenden Gabe des Antikörpers zusammen mit FOLFOX-Chemotherapie die Überlebenszeit der Patienten
Chronische lymphatische Leukämie / indolentes Non-Hodgkin-Lymphom
Insbesondere für Lymphom-Patienten der Hochrisikogruppen und für diejenigen mit progredientem Verlauf nach Erstlinientherapie haben sich neue Behandlungsoptionen aufgetan:
- Neue zielgerichtete Therapien bei fortgeschrittenem CLL: Intensiv vorbehandelte CLL-Patienten können von einer Therapie mit dem Kinase-Inhibitor Idelalisib profitieren. In Kombination mit dem Antikörper Rituximab senkt der Wirkstoff die Sterblichkeit signifikant im Vergleich zu Rituximab alleine. Bei Patienten mit follikulärem Lymphom, das refraktär gegenüber zwei vorausgegangenen Therapielinien war, kann Idelalisib in Monotherapie angewendet werden. Auch der Kinaseinhibitor Ibrutinib ist ein vielversprechender neuer Wirkstoff für die Therapie von Patienten mit rezidivierter CLL (bzw. refraktärem Mantelzell-Lymphom). Beim Grossteil der behandelten kommt es zu anhaltenden Remissionen. Besonders wichtig für Leukämie-Experten: Die beiden Wirkstoffe können zudem zur Therapie von Hochrisiko-Patienten (molekulare Subtypen del17, p53) eingesetzt werden – sogar im Rahmen einer zytostatikafreien Erstlinientherapie. Beide Wirkstoffe sind mittlerweile dementsprechend zugelassen.
- Neu zugelassener Antikörper ist hochwirksam: Nach Rituximab ist nun ein weiterer CD20-Antikörper auf dem Markt. Im Vergleich zu Rituximab verlangsamte Obinutuzumab, jeweils in Kombination mit Chlorambucil, die Progression und führte deutlich häufiger zu einer vollständigen Remission der CLL.
- Neuer Chemotherapie-Standard bei indolentem Non-Hodgkin-Lymphom: Die bisherige bevorzugte Erstlinientherapie (CHOP plus Rituximab) wurde aufgrund deutscher Studienergebnisse abgelöst. Die Kombination aus Bendamustin plus Rituximab hat bei niedrig malignen Non-Hodgkin-Lymphomen deutliche Vorteile im Vergleich zu CHOP-R: Die Behandlung verlangsamt die Progression massiv und führt zu weniger Nebenwirkungen, eine Alopezie bleibt aus. Zudem kommt es häufiger zu einer kompletten Remission.
Lungenkarzinom
Welche zielgerichtete Therapie mit Kinaseinhibitoren beim nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) wirksam ist, entscheidet die sogenannte Treiber-Mutation des Tumors. Die hohe Anzahl an möglichen Varianten (siehe Diagramm) macht die Suche nach effektiven Therapiestrategien sehr mühsam.
Für einzelne Subgruppen sind die Fortschritte in dieser biomarkerstratifizierten Behandlung aber enorm. Zudem gibt es auch erste Ergebnisse in der Immuntherapie des Lungenkrebses.
Wichtige Entwicklungen waren:
- Gezielter Einsatz von Kinasehemmern: Patienten mit ALK-positivem NSCLC können von einer Behandlung mit Crizotinib profitieren. Studienergebnissen zufolge bleiben die Patienten signifikant länger ohne einen Progress als unter einer Chemotherapie. Bei Patienten mit ALK-positiven Karzinomen, die auf Crizotinib nicht mehr ansprechen, war der ALK-Inhibitor Ceritinib in Studien effektiv. Positive Ergebnisse mit Crizotinib gab es zudem beim ROS1-positiven NSCLC. Für Patienten mit BRAFV600E-mutierten Tumoren könnte der aus der Melanom-Therapie bekannte Wirkstoff Dabrafenib zukünftig eine Option sein. Für die Behandlung von Tumoren mit EGFR-Mutationen stehen seit 2014 gleich drei Kinasehemmer zur Verfügung: Gefitinib, Erlotinib und Afatinib.
- Immunbremse beim Lungenkrebs lösen: Grosses Potenzial für den Kampf gegen den Lungenkrebs sehen Experten in sogenannten Immuncheckpoint-Inhibitoren. Diese sind in der Lage, Immunbremsen zu lösen und dadurch tumorspezifische T-Zellen zu reaktivieren. Die dann wiederum den Tumor gezielt bekämpfen. Die ersten Zulassungsstudien für den Einsatz der Inhibitoren in der Erstlinientherapie sind bereits gestartet. Beim Bronchialkarzinom legen Experten die grösste Hoffnung auf die Anti-PD1- und Anti-PDL1-Antikörper, z.B. Nivolumab oder Pembrolizumab. Sie scheinen sogar in der Therapie des Plattenepithelkarzinoms effektiv zu sein.
- Thorax-Bestrahlung beim kleinzelligen Bronchialkarzinom (SCLC): Das SCLC bereitet nach wie vor grosse Sorgen. Die prophylaktische Bestrahlung des Schädels ist bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, die auf die palliative Chemotherapie ansprechen, mittlerweile Standard. Nun gibt es Hinweise darauf, dass die zusätzliche Bestrahlung des Thorax die Überlebenszeit geringfügig weiter verlängern kann.
Magenkarzinom
Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom, bei denen die Erstlinientherapie nicht anschlägt, waren bisher nur schwer behandelbar. 2014 konnten in diesem Bereich grosse Fortschritte erzielt werden.
- Antikörper bieten metastasiertem Magenkrebs Einhalt: Der Angiogenesehemmer Ramucirumab verlängerte im Vergleich zu Placebo das Überleben, jeweils in Verbindung mit dem Zytostatikum Paclitaxel. Die Wirkstoffkombination mit dem Anti-VEGFR-2-Antikörper soll als neuer Standard für die Zweitlinientherapie beim fortgeschrittenen Magenkrebs etabliert werden.
Malignes Melanom
Es ist einer der grössten Meilensteine in der Krebstherapie: Bis vor wenigen Jahren war die Prognose von Patienten mit metastasiertem schwarzem Hautkrebs sehr schlecht – durch die Entwicklungen im Bereich der zielgerichteten und der Immuntherapie hat sich dies nun grundlegend geändert.
- Verlängerte Remission durch Kombi zielgerichteter Inhibitoren: Melanom-Patienten, bei denen eine Mutation der BRAF-Kinase vorliegt, können mit BRAF-Inhibitoren wie Dabrafenib oder Vemurafenib sowie dem MEK-Inhibitor Trametinib erfolgreich behandelt werden. Allerdings halten die erzielten Remissionen unter den Monotherapien meist nicht lange an. Der Grund: Der Tumor entwickelt über die Reaktivierung des MAP-Kinase-Signalwegs eine Resistenz. Mithilfe einer Kombination eines BRAF-Inhibitors und einer der neuen MEK-Inhibitoren wie Trametinib und Cobimetinib kann dieser Prozess hinausgezögert werden. In klinischen Studien verbesserte die Kombination die Prognose nicht vorbehandelter Patienten deutlich im Vergleich zur Monotherapie mit BRAF-Hemmern.
- Immuntherapie kann das Langzeitüberleben verlängern: Der Checkpoint-Inhibitor Ipilimumab ist für die Erst- und Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen Melanoms zugelassen. Der Antikörper löst eine regulatorische Bremse der tumorspezifischen T-Zell-Aktivierung. Das Immunsystem kann so den Krebs bekämpfen. Unter der Therapie gibt es etwa doppelt so viele Langzeitüberlebende im Vergleich zu Standardtherapien: 22 % der Patienten überleben drei Jahre.
- Neue Antikörper geben therapierefraktären Patienten Hoffnung: Auch für Hautkrebserkrankte, die nicht auf Ipilimumab oder BRAF-Inhibitoren ansprechen, könnte in naher Zukunft eine neue Therapieoption zur Verfügung stehen. Die Studienergebnisse sind vielversprechend: Der Immuncheckpoint-Inhibitor Nivolumab zeigte bei fast dreimal so vielen Patienten wie bei einer Chemotherapie (Dacarbazin bzw. Carboplatin/Paclitaxel) Wirkung und eine anhaltende Remission. Der PD1-Antikörper löst eine "späte" Immunbremse und reaktiviert so die tumorspezifischen T-Zellen. Ein weiterer vielversprechender PD1-Antikörper in der Pipeline mit ähnlichen Studiendaten ist Pembrolizumab. Für beide Wirkstoffe läuft derzeit das Zulassungsverfahren.
Multiples Myelom
Das Multiple Myelom gilt bisher nicht als heilbar. Jedoch hat sich die Prognose für viele Patienten in den letzten Jahren deutlich gebessert. Insbesondere bei Patienten mit einer günstigen Zytogenetik sowie niedrigen Beta-2-Mikroglobulin- und L-Laktatdehydrogenase-(LDH-)Werten konnten mithilfe neuer Wirkstoffe in Kombination mit einer Stammzelltransplantation langfristige Remissionen erzielt werden.
Die Erforschung von Substanzen wie Proteasom-Inhibitoren, Immunmodulatoren oder monoklonalen Antikörpern bietet weitere vielversprechende Optionen für die Zukunft.
- Stammzelltransplantation in Erstlinie vorteilhaft: Vor allem körperlich fitte Patienten unter 65 Jahren scheinen von einer Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation zu profitieren. Im Vergleich zu einer Therapie mit Melphalan/Prednison/Lenalidomid verdoppelte sich in einer Studie die progressionfreie Überlebenszeit annähernd. Erfolgte im Anschluss eine Erhaltungstherapie mit dem Immunmodulator Lenalidomid wurde die Prognose noch weiter verbessert.
Kopf-Hals-Tumoren
Bisher galten vor allem ein überdurchschnittlicher Alkohol- und Tabakkonsum als Risikofaktoren für Kopf-Hals-Tumoren. Mittlerweile sind jedoch 10 bis 20 % der Oropharynxkarzinome mit einer Infektion Humaner Papillomaviren (HPV) assoziiert. Die Patienten sind im Durchschnitt jünger, körperlich in guter Verfassung, seltener starke Raucher oder haben seltener einen besonders hohen Alkoholkonsum. Interessanterweise haben die HPV-positiven Kopf-Hals-Karzinome eine deutlich bessere Prognose als HPV-negative Tumoren – letztendlich auch weil die Betroffenen tendenziell intensiveren Chemotherapien zugeführt werden können. Vier von fünf Kopf-Hals-Tumoren werden heute primär operiert, meist gefolgt von einer Radio- oder Radio-Chemotherapie.
Nach Expertenmeinung werden in Zukunft für die Behandlung von fortgeschrittenen Tumoren zielgerichtete Wirkstoffe verstärkt in den Fokus treten. Dafür sprechen auch die jüngsten Entwicklungen
- Antikörper-Therapie verbessert die Prognose bei fortgeschrittenen Karzinomen: Der Anti-EGFR-Antikörper Cetuximab konnte in Kombination mit einer Chemotherapie bzw. einer Radiotherapie das Überleben der Patienten signifikant verlängern. Es ist das einzige bisher zugelassene Biologikum in der Therapie von Kopf-Hals-Tumoren und gilt in der palliativen Situation in Kombination mit einer Chemotherapie mittlerweile als Standard. In den nächsten Jahren werden weitere zielgerichtete Substanzen auf den Markt kommen. Unter anderem werden in Studien bereits neue EGFR- und mTOR-Inhibitoren geprüft.
- Molekulare Subtypen bieten neue Angriffsflächen: HPV-positive Tumoren unterscheiden sich molekular von HPV-negativen Tumoren. Auf dieser Basis könnten, ähnlich wie beim Mammakarzinom, je nach molekularem Subtyp unterschiedliche Therapiestrategien mit zielgerichteten Wirkstoffen entwickelt werden.
- Immuntherapie macht Fortschritte: Auch mit Immuncheckpoint-Inhibitoren, Anti- PD-L1-Antikörpern (z.B. Pembrolizumab, Nivolumab), konnten schon erste vielversprechende Ergebnisse bei Kopf-Hals-Tumoren erzielt werden. In einigen Fällen wurden lang anhaltende Remissionen erreicht. Die Antikörper lösen tumorinduzierte Immunbremsen und reaktivieren so körpereigene T-Zellen im Kampf gegen den Krebs.
Pankreaskarzinom
Bauchspeicheldrüsenkrebs hat eine ausgesprochen schlechte Prognose. Auch der Blick in die Zukunft ist eher düster: Schätzungen zufolge wird das Pankreaskarzinom bis zum Jahre 2020 zu den Krebserkrankungen mit den höchsten Sterberaten zählen, da die Fortschritte bei dieser Entität im Vergleich zu anderen Tumoren deutlich geringer ausfallen. Ein Grund: Der Tumor bildet schon in einem frühen Stadium Metastasen, wird meist aber erst spät entdeckt. Eine Heilung ist dann nicht mehr möglich.
Jedoch stehen mittlerweile verschiedene palliative Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung, die die Überlebenszeit verlängeren und die Lebensqualität verbessern können.
- Optimierte Wirksamkeit von Chemotherapien: Wird das Zytostatikum Paclitaxel an nanometergrosse Albuminmoleküle gebunden, kann der Komplex an tumorspezifische Zielproteine andocken und der Wirkstoff wird aktiv in das Tumorgewebe transportiert. Die Gewebepenetration ist dadurch deutlich effektiver. nab-Paclitaxel ist das erste nanotechnologiebasierte Onkologikum. Das Präparat hat ein relativ gutes Sicherheitsprofil und ist in Kombination mit dem Chemotherapeutikum Gemcitabin besonders wirksam. Das Überleben wird im Vergleich zu einer Erstlinientherapie mit Gemcitabin deutlich verlängert. Damit gibt es für physisch fitte Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom nun zwei Alternativen für die Erstlinien-Behandlung: Denn auch das Therapieregime FOLFIRINOX (5-Fluoruracil, Leucovorin, Irinotecan und Oxaliplatin) verlängerte im Vergleich zu einer Erstlinientherapie mit Gemcitabin das Überleben signifikant.
- Zielgerichtete Substanzen als Alternative für die Zukunft: Forscher sehen in der Inhibition der Janus-Kinase (JAK) mit Ruxolitinib eine weitere mögliche Therapieoption. Erste Studienergebnisse sind vielversprechend.
Schilddrüsenkarzinom
Die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit Schilddrüsenkrebs sind ausgesprochen gut. Wird der Tumor in einem frühen Stadium entdeckt und verlaufen Op. und Radiojodtherapie erfolgreich, liegen die Fünfjahres-Überlebensraten bei gut 90 %. Die aktuellen Forschungen konzentrieren sich auf zielgerichtete Substanzen bei fortgeschrittenem Schilddrüsenkarzinom.
- Neue Hoffnung für therapierefraktäre Tumoren: Der Multi-Kinase-Inhibitor Sorafenib ist seit 2014 bei radiojodrefraktärem Schilddrüsenkarzinom zugelassen. Im Vergleich zu Placebo verlängert er das progressionsfreie Leben signifikant. Cabozantinib, ein weiterer Multikinase-Inhibitor, ist ebenfalls bereits auf dem Markt.
Chronisch Myeloische Leukämie (CML)
Die zielgerichtete Therapie mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib hat die Behandlung der chronisch myeloischen Leukämie (CML) revolutioniert. Viele CML-Patienten erreichen heute ein normales Alter. Mit Kinase-Inhibitoren der zweiten Generation können die Therapieergebnisse sogar noch weiter optimiert werden, hämatologische Stammzelltransplantationen sind immer seltener indiziert.
- Therapiefreie Remission für viele Patienten möglich: Etwa 10 bis 20 % der CML-Erkrankten können unter Imatinib eine tiefe molekulare Remission erreichen. Mittlerweile sind mehrere hochwirksame Kinase-Inhibitoren der zweiten Generation auf dem Markt, z.B. Nilotinib und Dasatinib. Studienergebnisse belegen, dass diese neuen Substanzen in kürzerer Zeit tiefere molekulare Remissionen ermöglichen. Aktuell wird sogar überprüft, unter welchen Umständen Patienten in tiefer molekularer Remission die Medikation sicher absetzen können. Die ersten Ergebnisse dazu sind sehr ermutigend. Auch Patienten, die unter einer Behandlung mit Imatinib keine Remission erlangen, könnten von den Zweitgenerations-Wirkstoffen profitieren.