Fezolinetant hilft bei Hitzewallungen in den Wechseljahren
Der Neurokinin-3-Rezeptor-Antagonist Fezolinetant konnte in Zulassungsstudien zeigen, dass er die Häufigkeit und Intensität von hormonell bedingten Hitzewallungen reduzieren kann. In den USA ist er mittlerweile zugelassen – für die Schweiz wird das Ende 2023 erwartet.
Sinken im Wechsel die Östrogenspiegel, wirbelt das die Thermoregulation im Gehirn erheblich durcheinander. Verantwortlich dafür sind die Kisspeptin, neurokinin B, and dynorphin (KNDy)-Neurone (sprich: Candy-Neurone), die das thermoregulatorische Zentrum des Hypothalamus innervieren.
Fezolinetant gegen Überstimulation der KNDy-Neurone
Diese KNDy-Neurone werden vom Neurotransmitter Neurokinin B über den Neurokinin-3-Rezeptor (NK3R) stimuliert, und über Östrogen gehemmt. Fällt in der Menopause das Östrogen weg, werden die Neurone immer mehr stimuliert, sodass diese hypertrophieren. Damit gerät das thermoregulatorische Zentrum in Verwirrung. «All zu häufig leiden die Frauen dann unter Schwitzen und Frieren,» sagt Prof. Dr. Petra Stute, Leitende Ärztin und stellvertretende Chefärztin an der Abteilung für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Inselspital Bern.
«Ein Ansatz, die Beschwerden zu lindern, war daher, den Rezeptor des Neurokinin B zu blockieren.» Genau das funktioniert in der Praxis. Ein erster Antagonist des Systems, der NK3R-Antagonist Fezolinetant hat es mittlerweile zur Zulassung in den USA geschafft. In der Schweiz wird diese mit Ende 2023 ebenfalls erwartet für die Indikation wechselbedingte vasomotorische Symptome (VMS), zu denen auch die Hitzewallungen gehören. Bei einem weiteren Wirkstoff, dem NK1R-Antagonisten Elinzanetant, sollen die Zulassungsstudien noch im Laufe des Jahres 2023 abgeschlossen sein. Diese schliessen dann auch Patientinnen mit Mammakarzinomen ein.
Was können die NK1/3R-Antagonisten?
«Es ist zwar nicht zu erwarten, dass die NK3R Inhibitoren die Hormonersatztherapie ersetzen. Aber speziell für Frauen mit Kontraindikationen gegenüber einer HRT oder die die Einnahme von Hormonen ablehnen, können sie eine Option sein,» erklärt Prof. Stute. Denn das Wirkungsspektrum der Antagonisten beschränkt sich lediglich auf die Hitzewallungen. Andere Beschwerden, die mit der Menopause einhergehen, beseitigen die Wirkstoffe nicht. Mit einer Ausnahme: In der Zulassungsstudie von Fezolinetant zeigte sich bei Frauen in der höheren Wirkstoffgruppe mit 45 mg Fezolinetant eine Verbesserung des Schlafes – allerdings waren darin nicht explizit Frauen mit Schlafstörungen eingeschlossen worden.
In den zwei Zulassungsstudien SKYLIGHT 1 und -2 erhielten Frauen mit Hitzewallungern entweder ein Placebo, oder 30 bzw. 45 mg Fezolinetant für 12 Wochen. Nach 12 Wochen wurden die Placebobehandelten ebenfalls randomisiert auf 30 oder 45 mg Fezolinetant umgestellt. Insgesamt lief die Studie ein Jahr lang.
Es zeigte sich, dass Fezolinetant die Häufigkeit und Intensität von vasomotorischen Symptomen im Vergleich zu Placebo signifikant reduzieren konnte. Im Verlauf der Studie nahmen die Beschwerden weiter ab. Am Ende der Studie war der Anteil an Frauen mit Hitzewallungen von 10-12 Prozent auf rund zwei Prozent zurückgegangen. Und auch bei der Intensität der Beschwerden blieb die Wirksamkeit des Präparates über die gesamte Behandlungsdauer erhalten. Zu einem Rebound-Effekt kommt es also auch bei verlängerter Einnahme von Fezolinetant nicht
Hauptnebenwirkung Kopfschmerzen
Sowohl die SKYLIGHT 1- und -2-Studien als auch die grossangelegte Sicherheitsstudie SKYLIGHT 4 bestätigten Fezolinetant ein gutes Sicherheitsprofil, so Prof. Stute. In letzterer wurde besonderes Augenmerk auf mögliche Auswirkungen von Fezolinetant auf das Endometrium (z.B. Endometriumkarzinome, oder -hyperplasien) gelegt. Signale in diese Richtung beobachtete man in der Studie allerdings keine.
Über unerwünschte Ereignisse berichteten zwischen 64 und 68 Prozent der Frauen – allerdings über alle Gruppen, inklusive der Placebogruppe. Die Hauptnebenwirkung im Zusammenhang mit der Substanz bestand laut der Prüfärzte aus Kopfschmerzen – zu diesen kam es allerdings auch mit Placebo. «Man kann sich aber schon darauf einstellen, dass Kopfschmerzen wohl am häufigsten als Nebenwirkung von Fezolinetant berichtet werden», sagt Prof. Stute.
Auch eine vorübergehende, mitunter deutliche, Erhöhung der Transaminasen (oberhalb des 5-fachen der Norm) gab es in den Zulassungsstudien vereinzelt, so die Expertin. Wendete man allerdings weitere Algorithmen an, bei denen auch die Alkalische Phosphatase und Bilirubin miteinbezogen wurden, sah man, dass die Erhöhung von ALT und AST nicht mit einem Leberschaden assoziiert war.