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Zielgerichtete Therapien

Biologika erobern eosinophile Erkrankungen

Ohne Eosinophile lebt es sich ziemlich gut und mit augenscheinlich intakter Immunabwehr. Ein Übermass an Eosinophilen-Aktivität hat jedoch in einem breiten Spektrum an Erkrankungen wesentliches pathologisches Potenzial. Das lässt hoffen, dass die Eosinophilen sich für eine zielgerichtete Therapie eignen.

Eosinophile Erkrankungen lassen sich durch das Targeting von IL-5 gut verbessern.

Eosinophile sind Phagozyten. Ihre Namen erhielten die weissen Blutkörperchen dadurch, dass sie sich mit Eosin rot anfärben lassen.

Eosinophile Granulozyten machen im Blut mit weniger als 5 Prozent nur einen Bruchteil der Leukozyten aus. Ihre genaue Rolle in der Immunabwehr ist weiterhin unklar (1). Zwar bringt man sie seit jeher mit der Abwehr von Parasiten in Verbindung. Auch dass sie bei der Immunantwort auf Viren, Bakterien und Pilze involviert sind, wird gemutmasst. Doch gleichzeitig gibt es Hinweise darauf, dass Eosinophile für ein funktionierendes Immunsystem durchaus verzichtbar sind.

Denn nicht nur Mausmodelle haben gezeigt, dass die Abwesenheit Eosinophiler die Abwehr gegen Parasiten und andere Erreger nicht beeinträchtigt. Im Rahmen von Therapien, bei denen die Eosinophilen depletiert werden, liessen sich weder vermehrt opportunistische oder parasitäre Infektionen noch eine erhöhte Tumorrate feststellen. Das könnte an einer gewissen Redundanz im Immunsystem liegen – so werden beispielsweise auch Mastzellen gegen parasitäre Angriffe aktiv.

Antikörper-Behandlung spart orale Steroide

Ein Übermass an Eosinophilen hat dagegen durchaus Auswirkungen. Solche eosinophil getriebenen Erkrankungen betreffen Lunge und Atemwege (s. Kasten), aber z.B. auch den Magen-Darm-Trakt, Haut und Herz. In den Atemwegen gelten Eosinophile als Effektorzellen der chronischen Entzündung und spielen vor allem beim schweren Asthma eine Rolle. Dort fungieren sie als Marker für Exazerbationen und dienen damit der Therapiekontrolle.

Die Bedeutung der Eosinophilen beim schweren Asthma wird durch die neuen zielgerichteten Therapien unterstrichen. Die eingesetzten Antikörper sind gegen das für den Lebenszyklus der Eosinophilen essenzielle Interleukin-5 (IL-5) gerichtet oder binden an die IL-5-Rezeptoren. Sie blockieren dadurch Reifung, Migration und Funktion der Eosinophilen. Der Anti-IL-5-Antikörper Mepolizumab reduzierte beispielsweise in einer Phase-III-Studie die Exazerbationsrate im Vergleich zu Placebo (32 vs. 53%). Nach Entblindung blieben in der Folgestudie 54 Prozent der Patienten auch im zweiten Jahr frei von Exazerbationen.

Eosinophil getriebene pneumologische Leiden

  • schweres eosinophiles Asthma
  • chronische eosinophile Pneumonie
  • allergische bronchopulmonale Aspergillose
  • eosinophile Granulomatose mit Poly­angiitis (EGPA)
  • COPD
  • chronische Rhinosinusitis mit nasalen Polypen, chronische Rhinosinusitis ohne Polypen

Gegen IL-5 gerichtete Therapie senkt Steroidbedarf von Asthmatikern

Der IL-5R-Antikörper Benra­lizumab­ senkte in der Original- und Folgestudie die Exazerbationsraten bei schwerem Asthma. Besonders erwähnenswert ist in diesem Zusammenhang, dass sich durch die
IL-5/5R-Antikörper Steroide einsparen lassen. Unter Benralizumab war die Exazerbationsrate 72 Prozent niedriger als unter Placebo, und 52 Prozent der Patienten konnten die Erhaltungstherapie mit oralen Glukokortikoiden (OCS) absetzen. Auch unter Mepolizumab reduzierten sich Exazerbationsraten und OCS-Verbrauch, allerdings weniger deutlich als unter Benralizumab. Offenbar sind die Glukokortikoide bei schwerem Asthma vor allem zum Eindämmen der eosinophilen Entzündung erforderlich, wie die Autoren eines aktuellen Übersichtsartikels mutmassen (1).

Eosinophile sind auch in der Behandlung der chronischen Rhinosinusitis mit nasaler Polyposis ein aussichtsreiches Ziel. Mepolizumab konnte in der Zulassungsstudie sowohl die Anzahl der Polypen als auch die nasale Obstruktion signifikant verringern. Ähnliches schaffte Benralizumab in einer Vorstudie.

Eosinophilen-Spiegel auch bei COPD relevant

Schlussendlich scheinen Eosinophile­ auch bei der COPD die Finger im Spiel zu haben. So lässt sich bei einigen COPD-Patienten eine eosinophile Entzündung nachweisen. Untersuchungen zur Kombinationstherapie inhalativer Glukokortikoide mit lang wirksamen Beta-2-Sympathomimetika ergaben zudem, dass hohe Eosinophilen-Spiegel im Blut Prädiktoren sowohl für Exazerbationen als auch für das Ansprechen auf die inhalative Glukokortikoid-Therapie waren.

Eosinophile sind diesen Daten zufolge wichtige Effektorzellen bei Atemwegserkrankungen, betonen Dr. Jackson und Kollegen. Weitere Studien müssen nun zeigen, bei welchen Endotypen die eosinophile Entzündung eine entscheidende Rolle spielt und welche Patienten von zielgerichteten Therapien profitieren­.

Steckbrief Eosinophile

  • Eosinophile werden im Knochenmark gebildet und wandern nach ihrer Ausreifung über das Blut in die peripheren Gewebe.
  • In der Peripherie besiedeln sie vor allem Verdauungstrakt, Fettgewebe, Lunge, Brustdrüsen, Thymus und Uterus. Im Blut befinden sich weniger als 1 % der Eosinophilen.
  • Die Granula der Eosinophilen enthalten zytotoxische Substanzen, die z.B. epitheliales Gewebe der Bronchien und Endothelzellen in den Gefässen angreifen, aber auch die Zellmembranen von Parasiten zerstören.
  • Reifung, Migration und Funktion werden durch verschiedene Mediatoren getriggert, allen voran Interleukin-5 (u.a. aus T-Helferzellen), aber auch Interleukin-33 und weitere Zyto- und Chemokine.

Referenz
  1. Jackson DJ et al. Eosinophils and eosinophilic immune dysfunction in health and disease. Eur Respir Rev. 2022 Jan 25;31(163):210150. doi: 10.1183/16000617.0150-2021.
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