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Übereifrige Ersthelfer einbremsen

Wie Kortikosteroide bei Covid-19 wirken

Dexamethason kann die Infiltration von Immunzellen durch seinen Einfluss auf Neutrophile verringern

Links: normale Lungenbläschen. Mitte: Lunge mit Infiltraten durch Covid-19. Rechts: Lunge mit Covid-19 unter Dexamethason- und Antikörperbehandlung (Copyright: Freie Universität Berlin).

Kortikosteroide sind zweischneidig: Gibt man sie zu früh, wird die Virusantwort gestört. Zum richtigen Zeitpunkt gegeben, können sie Leben retten. Eine neue Forschungsarbeit zeigt, warum sie so gut wirken: Sie drehen einen besonders zerstörungswütigen Teil der Entzündungsreaktion ab (1).

In letzter Zeit hat es viele Fortschritte gegeben bei der Therapie der akuten Covid-19-Erkrankung. Mittlerweile sind diverse antivirale Präparate verfügbar, neben Antikörpern (Bebtelovimab, Cilgavimab) auch «small molecules» wie Paxlovid, Remdesivir oder Molnupiravir. Diese können die Viruslast drücken, und damit schwere Verläufe der Erkrankung verhindern. Allerdings sollten antivirale Therapeutika so bald wie möglich gegeben werden – Idealerweise fünf Tage nach Symptombeginn, wie die letzte Empfehlung des BAG lautete (2). In der Schweiz besteht allerdings aktuell ohnedies ein Mangel an Optionen, die auch gegen die neueren Omicron-Varianten wirksam sind (3).

Das heisst auch, dass es gilt, infizierte Risikopatienten früh zu identifizieren, und rechtzeitig einer Behandlung zuzuführen. Sind Patienten schon etwas älter oder haben Risikofaktoren wie eine Immundefizienz, eine laufende Chemotherapie oder eine HIV-Infektion, qualifizieren sie sich möglicherweise für eine Behandlung mit den neuen Medikamenten (wir haben berichtet).

Wo aktuell jedoch noch therapeutisches Verbesserungspotenzial herrscht, ist in den Situationen, in denen die akute Erkrankung bereits vorüber ist, der Zustand der Patienten aber kippt.  Typischerweise beginnt so ein «schwerer Verlauf». Das geschieht meist sieben bis zehn Tage nach Symptombeginn.

Nicht viel Neues nach Dexamethason

«Für die Behandlung einer schweren Covid-19-Erkrankung gibt es nur wenige Behandlungsoptionen», berichtet auch Dr. Emanuel Wyler, Forschungsassistent am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) in Berlin. In dieser Situation benötigen die Patienten eine Spitalsbehandlung und meist auch eine künstliche Beatmung. Typischerweise ist das Virus zu diesem Zeitpunkt bereits weg. Womit der Körper hier kämpft, ist die vom Virus entfachte und danach entgleiste Entzündung, die zu schweren Pneumonien, systemischen Entzündungen, thromboembolischen Ereignissen und anderen Störungen führen kann. Aktuell helfen hier vor allem Kortikosteroide wie das Dexamethason. «Zumindest für Patienten, die beatmet werden müssen, ist das Dexamethason nach wie vor das Mittel der Wahl», so der Experte.

In einer aktuellen Forschungsarbeit, die Dr. Wyler Ende März im Journal Molecular Therapy veröffentlicht hat, ist er mit seinem Team dem Wirkmechanismus des Dexamethasons ein Stück nähergekommen (1). «Wir konnten sehen, dass die antientzündliche Wirkung von Dexamethason auf seinen Einfluss auf bestimmte Unterarten von Neutrophilen zurückgeführt werden kann» (siehe Kasten unten).

Dr. Wyler und sein Team verwendeten für die Studie Hamstermodelle, die die unterschiedlichen Schweregrade der Covid-19-Verläufe bei Menschen gut wiedergeben. Roborovski-Zwerghamster reagieren etwa besonders sensibel auf Covid-19, und durchlaufen nach der Infektion Verläufe, die denen von Covid-19-Patienten auf der Intensivstation ähneln. In den Lungen der Tiere fanden sich grosse Mengen entzündlicher Infiltrate. Mittels einer Technik, die den Gen-Aktivierungs-Zustand der Lungenzellen charakterisiert, fanden die Forscher heraus, dass das Dexamethason besonders die entzündungsfördernde Aktivierung der Neutrophilen bremst. Diese Aktivierung führt dazu, dass andere Immunzellen die Lungen infiltrieren. Aus diesem Grund verschwanden die Infiltrate, wenn die Tiere mit Dexamethason behandelt wurden.

Bei nicht bakteriell bedingten Entzündungen werden die Ersthelfer zum Verhängnis

Neutrophile zählen zu den «Ersthelfern» des Immunsystems. Sie sind perfekt ausgerüstet für die Abwehr von Bakterien, die in Barrieren wie die Haut oder das Atemwegsepithel eindringen. So sind die Neutrophilen die einzige Immunzell-Art, die sogenannte NETs (neutrophil extracellular traps) auswerfen können – klebrige Netze, in denen sich Eindringlinge im Extrazellulärraum verfangen können. Gebildet werden die NETs dadurch, dass Neutrophile ein Selbstmordprogramm aktivieren, und dabei ihre DNA ausspeien. Diese verleiht den NET-Netzen eine klebrige Oberfläche und lockt viele andere Immunzellen an und aktiviert diese. Denn frei herumliegende DNA ist immer ein Alarmsignal für das Immunsystem – da sie nicht selten einen Gewebeschaden begleitet.

«Die NETs sind extrem effizient – aber leider nur bei Bakterien oder Pilzen. Neutrophile wirken aber sehr wenig direkt gegen Viren, die ja intrazelluläre Pathogene sind», erklärt Dr. Wyler. NETs entstehen leider auch da, wo neutrophilen-lastige Entzündungsprozesse schaden. Unter anderem wurde das schon bei Autoimmunerkrankungen wie Lupus erythematodes oder Psoriasis, sowie im immunologischen Umfeld von Tumoren gezeigt (4-6). Auch SARS-CoV-2 triggert die Freisetzung von NETs durch Neutrophile. In der Lunge, im Blut und der Luftröhre von Patienten, die aufgrund ihrer Covid-19-Erkrankung hospitalisiert wurden, fanden sich zudem Neutrophile, die besonders effektiv NETs erzeugten (7). «In diesen Settings ist die gesamte inflammatorische Antwort, die von den Neutrophilen getrieben wird, schädlich. Das Immunsystem ist leider nicht perfekt», so Dr. Wyler.

Dass hinter der Funktionsweise der Kortikosteroide die Gleichung «Weniger Neutrophile, weniger schädliche Entzündung» steckt, dürfte also plausibel sein.

Studie bricht Lanze für antiviral-antientzündliche Doppeltherapie

Perfekt sind die Kortikosteroide aber leider auch nicht: «Das Grundproblem ist, dass Glukokortikoide das gesamte Immunsystem herunterregulieren, und nicht nur die Neutrophilen. Die Konsequenz ist, dass sie die Entfernung des Virus verlangsamen. Kortikosteroide sollten daher nur zum Einsatz kommen, wenn das Virus schon verschwunden ist.» Das entspricht auch der Erfahrung aus klinischen Studien, aufgrund dessen die Anwendung von Kortikosteroiden in der frühen Entzündungsphase (ambulant) ausdrücklich nicht empfohlen wird.

Nicht klar ist, wie gross die Gefahr ist, dass es bei Patienten, die mit Kortikosteroiden behandelt werden müssen, noch vermehrungsfähiges Virus gibt. «Das lässt sich in der Praxis natürlich auch nicht regulär bestimmen», so Dr. Wyler. Signifikante Restmengen des Virus sind aber jedenfalls ein Mitgrund für längerfristige Covid-19-Symptome: Und von Long-Covid sind Patienten, die eine Spitalsbehandlung hinter sich haben, besonders betroffen.

In der vorliegenden Arbeit testete Dr. Wylers Team darum auch eine frühe Kombinationsbehandlung aus einem Antikörper gegen SARS-CoV-2 und Dexamethason. Beide Therapeutika wurden dabei ab Symptombeginn gegeben. Diese konnte sowohl die Entzündung bremsen, als auch die Viren eliminieren. «Wir konnten zeigen, dass der Virustiter in den Atemwegen sank, und auch das Risiko für eine Krankheitsprogression bei den Hamstern geringer war.» Dagegen reichte die alleinige Behandlung mit antiviralen Antikörpern nicht einmal aus, um die Virusmenge zu reduzieren – das schaffte nur die Kombinationstherapie.

Die Daten deuten also darauf hin, dass es sinnvoll sein könnte, eine Kortikosteroid-Therapie mit antiviralen Therapien abzurunden. «Die Virostatika bremsen dann das Virus aber nicht die Entzündung, das Dexamethason bremst die Entzündung, aber nicht das Virus. Man hat also den zweifachen Effekt.» Eine Doppelbehandlung sehen die medizinischen Leitlinien bislang nicht vor; man wird sehen, was die Zukunft bringt.

Zukunft bringt gezieltere Therapien

Künftig hofft Dr. Wyler auch, dass die Entzündung nicht mehr mit dem Kortikosteroid-Vorschlaghammer bekämpft werden muss. «Das Dexamethason verwenden wir immerhin seit 60 Jahren und wissen, dass es schwere Nebenwirkungen hat. Vor allem opportunistische Infektionen wie Bakterien oder Pilze sind nach der Kortikosteroid-Behandlung ein grosses Problem.» Eine mögliche Lösung wären Medikamente, die gezielter die Neutrophilen angreifen können. Dazu zählt ein Wirkstoffkandidat, der das Hsp90 inhibiert, und der die Rekrutierung von Neutrophilen bremsen soll. Dr. Wyler und seine Kolleginnen und Kollegen wollen diesen nun testen.

Referenzen

  1. Wyler E et al. Key benefits of dexamethasone and antibody treatment in COVID-19 hamster models revealed by single cell transcriptomics. Mol Ther 2022 doi: https://doi.org/10.1016/ j.ymthe.2022.03.014
  2. Bundesamt für Gesundheit (BAG). Empfehlungen zum frühen Einsatz von Covid-19-Therapien erstellt von der Schweizerischen Gesellschaft für Infektionskrankheiten (SSI) und der Clinical Care Group (CCG) der Swiss National Covid-19 Science Task Force. 25. März 2022 (abgerufen am 13. April 2022)
  3. Walter N. Für Risikopersonen könnte es mit der neuen Omikron-Variante bitter werden. Tagesanzeiger, am 18. Februar 2022 (abgerufen am 14. April 2022).
  4. Nauseef WM, Borregaard N. Neutrophils at work. Nat Immunol. 2014 Jul;15(7):602-11. doi: 10.1038/ni.2921. PMID: 24940954.
  5. Hu SC et al. Neutrophil extracellular trap formation is increased in psoriasis and induces human β-defensin-2 production in epidermal keratinocytes. Sci Rep. 2016 Aug 5;6:31119. doi: 10.1038/srep31119.
  6. Yang L et al. DNA of neutrophil extracellular traps promotes cancer metastasis via CCDC25. Nature. 2020 Jul;583(7814):133-138. doi: 10.1038/s41586-020-2394-6.
  7. Veras FP et al. SARS-CoV-2-triggered neutrophil extracellular traps mediate COVID-19 pathology. J Exp Med. 2020 Dec 7;217(12):e20201129. doi: 10.1084/jem.20201129.
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