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Grosse Keule vs. gezielte Eskalation

Zwei Strategien der PAH-Therapie im Vergleich

Sollten Ärzte bei Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie gleich die Keule Tripletherapie schwingen oder die Behandlungsintensität sukzessive anhand des individuellen Risikos steigern? Für beide Ansätze gibt es Argumente.

Über den Therapiestart mit einer Dreifachkombination bei frisch diagnostizierten PAH-Patienten sollte man zumindest nachdenken, meinte Professor Dr. Olivier Sitbon vom Universitätsspital Bicêtre in Paris. Natürlich müssten dabei viele Faktoren ins Kalkül gezogen werden, vor allem der Schweregrad der Erkrankung, aber auch Alter, Komorbiditäten und Komedikation, Lebensstil sowie kognitive Fähigkeiten.

Als Monotherapeutika gegeben induzieren die bisher zugelassenen Prostazyklin(PGI2)-Analoga, Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERA) und PDE5-Inhibitoren moderate Verbesserungen der Hämodynamik mit einem 25- bis 35%igen Abfall des pulmonalvaskulären Widerstands (PVR) ohne nennenswerte Beeinflussung des pulmonalarteriellen Mitteldrucks (mPAP). Die körperliche Belastbarkeit der Patienten nimmt leicht zu, der Zugewinn im Sechs-Minuten-Gehtest (6MWD) liegt mit 35–45 m nach drei bis sechs Monaten gerade so über der klinischen Relevanzschwelle. Die Lebenserwartung steigt zwar unter diesen Medikamenten, bleibt aber letztlich unbefriedigend: Jeder vierte Patient stirbt binnen drei Jahren nach der Diagnose.

Kombinierte Therapien erzielen bessere Resultate, wie Studien bestätigen. Sequenzielle Kombinationen bremsen die Krankheitsprogression und zögern Komplikationen hinaus. «Dass sie das Überleben verlängern, konnte jedoch nicht gezeigt werden», sagte Prof. Sitbon. Mehr Erfolg verspricht die Zweifachkombination von Beginn an. ERA plus PDE5-Inhibitor etabliert sich als Goldstandard für die meisten Patienten. Die Evidenz für die initiale Kombination mit einem PGI2-Analogon überzeugt dagegen weniger. Die entsprechenden klinischen Studien endeten negativ oder neutral.

Fast 90 % nach zehn Jahren noch am Leben

Kombiniert man von Anfang an alle drei Wirkprinzipien, lassen sich zumindest bei schwerer PAH eindrucksvolle Resultate erzielen, wie Prof. Sitbons Team schon vor einigen Jahren nachweisen konnte. Von 19 mit Epoprostenol, Bosentan und Sildenafil behandelten Patienten starb nur einer im Verlauf von fünf Jahren, zwei brauchten eine Spenderlunge. Bei allen anderen verbesserte sich die Funktionsklasse von III oder IV auf I oder II. Eine italienische Arbeitsgruppe hat kürzlich ähnliche Ergebnisse mit Treprostinil, Ambrisentan und Tadalafil bei schwerer PAH berichtet.

Eine Analyse von über 1500 PAH-Patienten des französischen Netzwerks zeigt, dass sich die initiale Strategie dramatisch aufs Langzeitüberleben auswirkt. Patienten, die von Beginn an die Tripletherapie erhielten, waren zu fast 90 % nach zehn Jahren noch am Leben, diejenigen unter dualer oder Monotherapie nur zu etwa 40 %. Natürlich waren die Gruppen in dieser Beobachtungsstudie nicht randomisiert, aber auch nach Adjustierung für diverse Einflussfaktoren blieb das Triple signifikant überlegen (p = 0,04). Dies galt sowohl für Patienten mit hohem als auch intermediärem Risiko.

Für Prof. Sitbon ist heute klar, dass die initiale Dreifachtherapie allen frisch diagnostizierten Hochrisiko-Patienten angeboten werden sollte. Für eine generelle Empfehlung bei intermediärem Risiko reicht die Datenlage seiner Ansicht nach noch nicht aus.

Die sequenzielle Therapie nicht voreilig über Bord zu werfen, empfahl Professor Dr. Ioana R. Preston, Tufts Medical Center in Boston, und nannte gute Gründe, nicht bei jedem Patienten mit einem Triple zu beginnen. Die meisten Patienten sprechen auf eine Zweierkombination an, argumentierte sie. Das Triple macht mehr Nebenwirkungen, reduziert die Compliance und erhöht die Kosten. Zwar gibt es nicht mehr viele Low-risk-Patienten, bei denen die Monotherapie eine Rolle spielt – die Mehrzahl auch derer mit niedrigem und intermediärem Risiko wird mit einer oralen Zweierkombination starten. Aber es gibt sie, z.B. die über 75-Jährigen mit vielen Risikofaktoren für eine Linksherzinsuffizienz, Patienten mit PAH bei HIV-Infektion und diejenigen mit sehr milder hämodynamischer Einschränkung. Prof. Preston sprach sich dafür aus, die Kranken engmaschig zu kontrollieren, um bereits bei drohender Progression die Therapie ggf. rasch eskalieren zu können. Ein simpler Score aus WHO-Funktionsklasse, 6MWD und NT-pro-BNP reicht dafür aus.

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