Das Paget-Syndrom mit Bisphosphonaten stoppen
Eine neue Studie zeigt, dass beim Paget-Syndrom ein genetisches Screening mit gezielter Behandlung den Krankheitsfortschritt aufhalten kann. Die Autoren argumentieren, dass sich Personen mit einer familiären Vorgeschichte einem genetischen Screening unterziehen sollten.
Ein Paget-Syndrom, bei dem ungeordnete Knochenumbauprozesse stattfinden, liegt bei bis zu drei Prozent der 40-Jährigen, und bis zu zehn Prozent der 90-Jährigen vor (siehe Kasten).
Dabei entwickeln nicht alle Menschen die krankheitsbedingten Symptome, die von Knochenschmerzen über Knochenbrüche und Nervenkompressionssyndrome reichen, und auch Erscheinungsbilder wie Taubheit mit sich bringen.
Können Bisphosphonate Knochenzerstörung beim Paget-Syndrom aufhalten?
Um Schmerzen beim Paget-Syndrom zu bekämpfen, werden heute Bisphosphonate wie die Zoledronsäure verschrieben, die neben der Schmerzbewältigung auch den Knochenumsatz senken und das Erscheinungsbild lytischer Läsionen im Röntgen verbessern. Patienten, bei denen aufgrund einer fortgeschrittenen Paget-Erkrankung bereits Schäden am Skelett vorliegen haben jedoch seltener ein gutes Ansprechen auf die Wirkstoffe.
Ob eine frühzeitige Behandlung mit Bisphosphonaten das Fortschreiten des Paget-Syndrom verlangsamen oder Komplikationen rückgängig machen kann, ist derzeit noch unbekannt.
Paget-Syndrom
Beim Paget-Syndrom (Osteodystrophia deformans, Morbus Paget) kommt es zu einer gesteigerten Aktivität knochenabbauender Zellen (Osteoklasten), und zu ungeordneten Reparaturvorgängen im Knochen. Allmählich führt das zu einer Verdickung eines oder mehrerer Knochen. Typischerweise betroffen sind die Wirbelsäule, das Becken, die Extremitäten oder der Schädel. Die Verformungen bringen Probleme wie Knochenschmerzen, Deformationen, Brüche und Nervenkompressionssyndrome mit sich. Aber auch Taubheit, sekundäre Osteoarthritis und Osteosarkome sind häufige Probleme von Paget-Patienten.
Ein Paget-Syndrom liegt bei rund drei Prozent der 40-Jährigen, und bei rund zehn Prozent der 90-jährigen vor. Die Erkrankung ist bis zu einem gewissen Grad erblich; hier dominiert das Risikogen SQSTM1, das bei 40 bis 50 Prozent der Patienten eine krankheitsverursachende Mutation aufweist. Bis zu 80 Prozent der Träger des Risikogens SQSTM1 entwickeln bis zum Alter von 80 Jahren ein Paget-Syndrom.
Festgestellt wird die Erkrankung meist mittels einer Knochenszintigraphie.
Angehörige von Erkrankten ausgewählt
Eine neue Studie untersuchte erstmals, wie sich eine einmalige Gabe von Zoledronsäure auf die Erkrankung von Risikopersonen auswirkt.
Die Forscher rekrutierten über ein genetisches Screening-Programm 222 Angehörige von Erkrankten, die eine krankheitsverursachende Version des SQSTM1-Gens in sich trugen (Durchschnittsalter 50 Jahre, 54,5% Frauen). Diese erhielten randomisiert entweder eine einmalige Infusion mit 5 mg Zoledronsäure (111 Teilnehmer) oder ein Placebo (111 Teilnehmer). Vorab wurde der Vitamin-D-Spiegel der Teilnehmer kontrolliert; Patienten mit einer Unterversorgung erhielten eine einmalige Vitamin-D-Substitution.
Zu Beginn der Studie wurde bei allen Teilnehmern ein Knochenscan durchgeführt, um sie auf Knochenläsionen zu untersuchen. Ausserdem wurden sie auf den Knochenresorptionsmarker C-terminale Telopeptide des Typ-I-Kollagens (CTX) und den Knochenbildungsmarker aminoterminales Propeptid des Prokollagens Typ I (P1NP) untersucht. Die Forscher verfolgten die Teilnehmer jährlich über einen Zeitraum von durchschnittlich 84 Monaten (7 Jahren) und wiederholten dann die Ausgangsuntersuchungen. Insgesamt 90 Teilnehmer in beiden Gruppen schlossen die Studie ab.
Bei 8 von 9 Teilnehmern verschwanden Läsionen mit Zoledronsäure
Zu Studieneinschluss wiesen neun Teilnehmer in der Zoledronsäure-Gruppe und 12 Teilnehmer in der Placebogruppe Knochenläsionen auf.
Während der Anteil der Personen mit Läsionen in den beiden Gruppen ähnlich war, gab es in der Placebogruppe bereits zu Beginn der Studie insgesamt etwa doppelt so viele Läsionen wie in der Verum-Gruppe (29 versus 15). Das was laut den Forschern ein Zufall.
Bis auf zwei verschwanden aber im Verlauf der Studie alle Läsionen in der Zoledronsäure-Gruppe, während in der Placebo-Gruppe 26 Läsionen verblieben (p < 0,0001). Dabei waren auf dem Abschluss-Scan die Läsionen bei acht von neun Patienten in der Zoledronsäure-Gruppe vollständig verschwunden (versus 1 von 12 mit Placebo; p=0,0034).
Innerhalb der Nachbeobachtungsdauer entwickelten acht Teilnehmer der Placebo-Gruppe einen schlechten Krankheitsverlauf (neue, unveränderte oder sich weiterentwickelnde Läsionen), verglichen mit keinem einzigen Teilnehmer in der Zoledronsäure-Gruppe (OR 0,08; 95% KI 0,00 bis 0,42, p=0,003).
Ausserdem fielen die Serumspiegel von CTX und P1NP in der Zoledronsäure-Gruppe in den ersten 12 Monaten ab, und blieben über die gesamte Studiendauer geringer als im Placebo-Arm (p < .0001 für beide).
Bei den unerwünschten Ereignissen gab es keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen.
Effektgrösse ähnlich wie beim Brustkrebs
Die Studienautoren weisen darauf hin, dass Effektgrösse der Zoledronsäure in der Studie vergleichbar ist mit derjenigen von Studien, die eine adjuvante Bisphosphonattherapie bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium untersuchten. Diese Praxis, so schreiben sie, gehöre heute zur Standardbehandlung.
«Wir glauben, dass ein ähnlicher Ansatz nun bei Menschen mit einer Familiengeschichte mit Paget-Syndrom, die positiv auf SQSTM1-Mutationen getestet werden, gerechtfertigt ist», schreiben sie.
Geklärt werden sollte jedoch noch vorab, ob alle Menschen mit pathogenen SQSTM1-Mutationen eine Behandlung benötigen oder nur solche mit Knochenläsionen.
- Phillips J et al. Randomised trial of genetic testing and targeted intervention to prevent the development and progression of Paget's disease of bone. Ann Rheum Dis. 2023 Dec 20:ard-2023-224990. doi: 10.1136/ard-2023-224990.