Zilebesiran schaltet die Hypertonie genetisch ab
Das auf der RNA-Interferenz beruhende Therapeutikum Zilebesiran könnte mangelnde Therapieadhärenz bei Hypertonie künftig ausgleichen. Nach subkutaner Einmalgabe senkt es den Druck bis zu 24 Wochen lang bei günstigem Nebenwirkungsprofil.
Das RNAi-Therapeutikum Zilebesiran senkte in einer Phase-I-Studie den Blutdruck schon nach einmaliger Gabe.
Zilebesiran hemmt über Gen-Silencing die Synthese von Angiotensinogen in der Leber. Dadurch sinkt das Serum-Angiotensinogen und in der Folge auch der Blutdruck. So lautet das Ergebnis einer jüngst veröffentlichten amerikanischen Phase-I-Studie (1).
Therapie unter salzreichen Bedingungen getestet
Die mehrteilige Multicenterstudie schloss 107 Hypertoniker zwischen 18 und 65 Jahren ein.
Für Teil A der Studie wurden sie im Verhältnis 2:1 in zwei Gruppen randomisiert: 56 erhielten dabei eine singuläre Dosis Zilebesiran s.c. (10, 25, 50, 100, 200, 400 oder 800 mg), 28 Patienten bekamen ein Scheinmedikament.
In Teil B untersuchten die Forscher ausserdem bei acht Patienten der Effekt von 800 mg des Verums und gleichzeitiger salzarmer (0,23 g pro Tag) oder salzreicher (5,75 g pro Tag) Kost. Vier Patienten landeten in der Placebogruppe und ernährten sich salzarm oder -reich.
In Teil E erhielten 16 Patienten, die sechs Wochen nach der Gabe von 800 mg Zilebesiran systolische Werte über 120 mmHg aufwiesen, einmal täglich 300 mg des AT₁-Antagonisten Irbesartan.
Systolischer Blutdruck um mehr als 10 mmHg gesenkt
In Teil A zeigte dabei sich eine Korrelation zwischen Menge des verabreichten Wirkstoffs und der Abnahme der Angiotensinogenwerte. Nach acht Wochen war eine Einzeldosis von 200 mg Zilebesiran oder mehr mit einer Abnahme des systolischen Blutdrucks um mehr als 10 mmHg und des diastolischen um > 5 mmHg assoziiert. Die Senkung war im Verlauf des Tages und der Nacht konstant.
Die Regime in den Studienteilen B und E erwiesen sich als ähnlich wirksam, wobei salzreiche Ernährung den antihypertensiven den Effekt der Medikation tendenziell abschwächte,während Irbesartan ihn intensivierte.
Was tun im Notfall?
Insgesamt wurden im Zusammenhang mit Zilebesiran nur milde Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Lokalreaktionen und obere Atemwegsinfekte berichtet. Zu Hypotonie, Hyperkaliämie oder einer relevanten Verschlechterung der Nierenfunktion kam es nicht. Die Autoren empfehlen weitere Studien zur quartalsweisen oder halbjährlichen Anwendung der neuen Substanz.
Der neue Wirkstoff bietet bei mangelnder Adhärenz eindeutige Vorteile, kommentiert Dr. Rhian Touyz von der McGill University in Montreal. Zu beachten ist das Vorgehen in Notfallsituationen, da z.B. bei Schock die RNAi-Wirkung durch ein komplementäres Oligonukleotid aufgehoben werden muss. Der spezifische Mechanismus könnte auch Vorteile für die Behandlung von Nieren- und Herzerkrankungen bringen, so Dr. Touyz.
- Desai AS et al. Zilebesiran, an RNA Interference Therapeutic Agent for Hypertension. N Engl J Med. 2023 Jul 20;389(3):228-238. doi: 10.1056/NEJMoa2208391
- Touyz RM. Silencing Angiotensinogen in Hypertension. N Engl J Med. 2023 Jul 20;389(3):278-281. doi: 10.1056/NEJMe2303534