Entwicklung eines speziellen SARS-CoV-2-Vakzins für Immungeschwächte

Dr. Judith Besseling und Jochen Schlabing: Bisherige SARS-CoV-2-Impfungen sollen bei Krebspatienten nur einen unzureichenden Schutz bieten. Wie wird im Einzelfall kontrolliert, ob ein ausreichender Schutz besteht?

Dr. Juliane Walz: Ein einheitliches Vorgehen gibt es diesbezüglich noch nicht. In unseren Tageskliniken und Ambulanzen bieten wir mittlerweile vor allem den Patienten mit bekanntem Antikörperdefekt eine Antikörpertestung an. Aber für die Immunantwort spielen natürlich auch T-Zellen eine wichtige Rolle.

Während es viele Labore gibt, die eine Antikörpertestung durchführen, kommen für die T-Zell-Analyse bisher nur sehr wenige infrage. Diese Testung wird ist noch sehr teuer und aufwendig. Dementsprechend wird die T-Zell-Antwort routinemässig nicht geprüft. Zudem gibt es Patienten, die lieber nicht wissen möchten, wie gut ihre Impfantwort ist.

Sie arbeiten an einem Vakzin, das auch immungeschwächten Personen einen ausreichenden Schutz bieten soll. Welches Wirkprinzip verfolgen Sie dabei?

Dr. Walz: Wir fokussieren uns auf Peptide. Mit Computeralgorithmen haben wir nach denjenigen gesucht, die besonders häufig bei SARS-CoV-2 zu finden sind und von T-Zellen erkannt werden können. Diese haben wir dann synthetisch hergestellt und im Blut von COVID-19-Genesenen überprüft, welche der Peptide tatsächlich von T-Zellen erkannt werden.

Mit den Daten konnten wir Peptide identifizieren, die häufig und sehr stark von T-Zellen erkannt werden und zudem eine Langzeitimmunantwort vermitteln. Unser Impfstoff enthält nun mehrere dieser Peptide. Wichtig ist auch, dass die Strukturen aus verschiedenen Virusproteinen stammen, nicht nur aus dem Spike-Protein. So wollen wir eine breite T-Zell-Antwort erzeugen und Resistenzen vermeiden.

Für wen genau ist der Impfstoff gedacht?

Dr. Walz: An der momentan anlaufenden Studie können Patienten teilnehmen, die an einem angeborenen oder erworbenen Antikörperdefekt leiden – also einem Immunglobulinmangel. Es handelt sich insbesondere um Personen mit Leukämien oder Lymphomen.

Diese Patienten bekommen häufig Therapien, die gezielt die antikörperbildenden Zellen zerstören. Wir denken, dass unser Impfstoff hier eine gute Alternative bieten könnte, um über die T-Zellen dennoch eine gewisse Immunität aufzubauen.

Wie ist die Studie zur Prüfung des Impfstoffs organisiert?

Dr. Walz: Die Studie und auch die Impfstoffentwicklung laufen rein im akademischen Setting. Mit der Abteilung für Translationale Immunologie haben wir am Uniklinikum Tübingen eine Abteilung, die gezielt dafür eingerichtet wurde, eigenentwickelte Substanzen in die Klinik zu bringen. Somit konnten wir die bisherigen Studienphasen auch ohne Industriepartner verwirklichen.

In einer ersten Phase haben wir den Impfstoff bei gesunden Personen zwischen 18 und 80 Jahren geprüft. Diese ist bereits erfolgreich abgeschlossen. Die Probanden befinden sich noch im Follow-up, aber wir hoffen schon sehr bald die ersten Daten veröffentlichen zu können. In ersten Auswertungen konnten wir beobachten, dass es zu einer breiten T-Zell-Antwort kommt, die gegen viele der im Impfstoff enthaltenen Peptide gerichtet ist.

Basierend auf diesen Daten haben wir die Phase-II-Studie etabliert, die sich an Patienten mit angeborenem oder erworbenem B-Zell-Defekt richtet. In einem ersten Teil werden wir mit 14 Patienten analysieren, ob der Impfstoff auch für dieses Kollektiv sicher ist. Ausserdem überprüfen wir, ob eine Einzelimpfung – wie bei Gesunden – ausreicht, um eine starke T-Zell-Antwort zu induzieren. Sollte das nicht der Fall sein, werden wir eine zweite Impfdosis verabreichen. In einem zweiten Studienteil werden wir noch einmal 50 Teilnehmer impfen. Das erfolgt dann multizentrisch in Tübingen, Frankfurt und Berlin.

Wie lange wird die Entwicklung des Impfstoffs noch dauern?

Dr. Walz: Wie lange es bis zum Abschluss der Phase-III-Studie dauern wird, ist noch schwierig einzuschätzen. Wir sind aber bereits in Gesprächen mit Industriepartnern, um den letzten Studienteil durchführen zu können.

Was ist die Strategie für den Schutz von Krebspatienten bis ein potenter Impfstoff zugelassen ist?

Dr. Walz: Wichtig ist, die Patienten dennoch mit verfügbaren Vakzinen zu impfen. Wir sehen immer wieder, dass Immunsupprimierte eine Antikörperantwort entwickeln – obwohl wir davon ausgehen, dass ihre Immunabwehr beeinträchtigt ist. Auch in die Studie schliessen wir Personen ein, die bereits gegen Covid-19 geimpft sind. Wir sehen unseren Impfstoff deshalb als eine additive Komponente.

Darüber hinaus hoffe ich, dass wir in Zukunft mehr Patienten auf T-Zellen testen können. Damit wäre nachweisbar, ob es trotz ausbleibender Antikörperbildung zu einer T-Zell-Antwort kommt und die Impfung zumindest einen gewissen Schutz bietet.

Die Idee für den Impfstoff kommt aus Ihrer Forschung zur peptidbasierten Immuntherapie. Für die CLL haben Sie bereits klinische Studien gestartet. Was ist das Ziel?

Dr. Walz: Für die chronisch lymphatische Leukämie prüfen wir momentan personalisierte Impfstoffe. Dafür untersuchen wir vor Start der Chemotherapie die CLL-Zellen und schauen, welche Peptide auf der Oberfläche dieser Zellen präsentiert werden. In einem nächsten Schritt wählen wir die zehn besten Peptide aus, um eine T-Zell-Antwort zu induzieren. Diese werden dann verimpft. Das Prinzip gleicht somit dem der COVID-19-Impfung.

In einer zweiten Phase-I-Studie untersuchen wir die Kombination aus Ibrutinib und Impfstoff. Patienten, die unter Ibrutinib eine minimale Resterkrankung aufweisen, erhalten dann parallel zur fortgesetzten Therapie eine Impfung. So sollen auch die verbleibenden Krebszellen aufgespürt und zerstört werden.

Wir konnten bereits in den ersten sechs Monaten 10 von 20 Teilnehmern in die zweite Studie aufnehmen. Eigentlich hatten wir für die Rekrutierung mehr Zeit eingeplant, aber durch den grossen Zulauf hoffen wir natürlich schon bald auf Ergebnisse.