Für Colchicin tun sich neue Einsatzmöglichkeiten bei kardiovaskulären Krankheiten auf
Entzündungsreaktionen rücken in der Pathogenese diverser Herz-Kreislauf-Erkrankungen in den Fokus. Da wundert es nicht, dass Colchicin als antiinflammatorische Substanz vermehrt erprobt wird. Was kann der seit über 3000 Jahren bekannte Wirkstoff bei diesen Leiden ausrichten?
Bereits 1987 erkannten Kardiologen das Potenzial von Colchicin und sahen eine mögliche Indikation bei akuten und rezidivierenden Perikarditiden. Bis zu den ersten randomisierten Studien, die letztlich den Weg zur Leitlinienempfehlung bereiteten, dauerte es allerdings noch fast 20 Jahre. Aus klinischer Sicht ist das Alkaloid ein attraktives Medikament für Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen, schreiben Professor Dr. Massimo Imazio vom Universitätsklinikum Santa Maria della Misericordia in Udine und Dr. Mark Nidorf von Genesis Care in Perth. Niedrig dosiert beeinflusst die Therapie weder Blutungsrisiko noch Blutdruck oder QT-Intervall.
Positiver Effekt auf diverse Endpunkte
In den letzten 15 Jahren kamen deshalb zahlreiche klinische Studien hinzu, in denen die folgenden Einsatzmöglichkeiten von Colchicin überprüft wurden:
- Sekundärprävention bei KHK
- Prävention von Vorhofflimmern in speziellen Fällen
- Herzinsuffizienz
Die Untersuchungen lieferten bei unterschiedlicher Dauer und Dosierung (i.d.R. 0,5–1 mg täglich) teilweise widersprüchliche Ergebnisse. Insgesamt zeigte sich aber ein positiver Effekt auf diverse kardiovaskuläre Endpunkte (s. Tabelle).
Die antiinflammatorische Wirkung auf diese scheinbar so verschiedenen Krankheitsbilder erklärt sich aus der Pharmakokinetik von Colchicin. Der exakte Mechanismus wird allerdings nach wie vor noch analysiert. Bekannt ist: Der Wirkstoff sammelt sich vor allem in Leukozyten und insbesondere in neutrophilen Granulozyten. Diese Zellen exprimieren kaum P-Glykoprotein (P-gp), das die Substanz wieder in den Extrazellulärraum pumpen würde.
Durch die gestörte Mikrotubulifunktion kann sich das sogenannte Inflammasom, das Entzündungsreaktionen aktiviert, nicht ausbilden und die Expression verschiedener Interleukine, z.B. IL-1β, wird gehemmt. Auch die Neutrophilenfunktion (Chemotaxis, Adhäsion etc.) ist beeinträchtigt. Wichtig für die Anwendung von Colchicin bei atherosklerotischen Erkrankungen dürfte zudem sein Einfluss auf die Interaktion zwischen Granulozyten und Thrombozyten sein. Die vorliegenden Studien zum Einsatz in der Sekundärprävention legen nahe, dass das Alkaloid die Progression der Gefässverkalkung bremst, indem es das Plaquewachstum verlangsamt und das Risiko einer Plaqueinstabilität reduziert.
Lange Geschichte
Die Geschichte von Colchicin als Heilmittel geht zurück bis ins Jahr 1500 vor Christus. Im ägyptischen Papyrus Ebers wird der Pflanzenstoff erstmals erwähnt, damals in Verbindung mit Gelenkschmerzen. Den Begriff akute Gicht bringt ein griechischer Arzt im ersten Jahrhundert ins Spiel. Erst im frühen 19. Jahrhundert gelingt es den französischen Chemikern Pelletier und Caventou, den aktiven Wirkstoff zu isolieren. Der Name Colchicin lehnt sich an das antike Königreich Kolchis an, wo Jason in der Argonautensage das goldene Vlies fand. Die Herbstzeitlose (Colchicum autumnale) war dort weit verbreitet.
In der Kardiologie genutzte Dosierungen sind sicher
Drei weitere Untersuchungen laufen noch und liefern in den nächsten drei bis fünf Jahren Ergebnisse von mehr als 9000 Patienten.
Natürlich haben auch die vier wichtigsten unabhängigen randomisierten Studien, die bis dato bei akutem oder chronischem Koronarsyndrom durchgeführt wurden, Schwächen. Beispielsweise wurden bei der Patientenselektion weder die Inflammation, noch biochemische und klinische Risikomarker berücksichtigt. Trotzdem legen sie den Autoren zufolge den Grundstein für eine Indikationserweiterung von Colchicin zusätzlich zu Statin und Plättchenhemmung.
Zumal: Bei umsichtigem Einsatz sind die in der Kardiologie genutzten Dosierungen sicher. Insbesondere steigt das Risiko für Sepsis, Krebs, Neutropenie oder Myotoxizität nicht. Auch bei längerer Behandlung vertragen speziell Herz-Patienten die Einnahme von 0,5–1 mg/d gut. Allerdings muss man bei etwa jedem Zehnten mit einem Therapieabbruch aufgrund von gastrointestinalen Nebenwirkungen rechnen. Derartige Effekte sind dosisabhängig, beschränken sich oft auf die ersten Tage und können spontan sistieren.
Colchicin wird renal (20–40 %) und biliär (60–80 %) ausgeschieden. In der Leber erfolgt der Abbau über Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Bei einer Behandlung mit starken CYP3A4- und/oder P-gp-Inhibitoren wie Clarithromycin oder Ketoconazol sollte die gleichzeitige Gabe des Alkaloids vermieden werden. Moderate Hemmstoffe wie Ciclosporin oder bestimmte HIV-Medikamente erfordern eine Dosisreduktion. Kein Grund zur Sorge sind milde P-gp-Inhibitoren (z.B. Verapamil, Amiodaron, Carvedilol, Ranolazin).
Auch bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion erscheint eine Anpassung auf 0,5 mg/d sinnvoll. Bei fortgeschrittenen Funktionsstörungen schlagen die Experten die niedrige Dosis alle zwei Tage oder einen kompletten Verzicht vor. Entgegen früherer Bedenken aus Fallberichten steht einer gleichzeitigen Statin-Therapie nichts im Weg. Die American Heart Association fand in einem Review keinen Zusammenhang zwischen Colchicin plus Statin und einer etwaigen Myotoxizität.
Kardiovaskuläres Potenzial von Colchicin
| Indikation | Therapieeffekt |
|---|---|
| Perikarditis | Colchicin als Add-on zur antiinflammatorischen Standardtherapie halbiert das Risiko eines (erneuten) Perikarditis-Rezidivs. Ebenso halbiert die Gabe das Risiko eines Postperikardiotomie-Syndroms. |
| akutes und chronisches Koronarsyndrom | Randomisierte Studien mit insgesamt über 11.000 Patienten und einem Follow-up von bis zu fünf Jahren ergaben u.a. eine mehr als 30%ige Risikoreduktion von kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall und Revaskularisierung. |
| Prävention von Vorhofflimmern | Die Einnahme könnte das Risiko eines postoperativen Vorhofflimmerns nach einer Bypass-OP senken. Nach Pulmonalvenenisolation zeigten zwei randomisierte Studien eine Reduktion früher Rezidive. |
| Herzinsuffizienz | Keine Verbesserung der NYHA-Klasse und linksventrikulärer Parameter bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion. Zwei weitere laufende Studien widmen sich dem ventrikulären Remodelling bzw. dem Outcome nach Myokardinfarkt. |
Imazio M, Nidorf M. Eur Heart J 2021; doi: 10.1093/eurheartj/ehab221.