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Stereotaktische Bestrahlung plus Immun- und zielgerichtete Therapie in Phase-II-Studie erprobt

Multimodal ans Pankreaskarzinom-Rezidiv

Bestrahlt man rezidivierte Pankreastumore, lässt sich teilweise eine lokale Kontrolle erreichen. Eine chinesische Phase-II-Studie deutet nun darauf, dass ergänzende PD1- und MEK-Inhibition die schlechte Prognose etwas bessern kann.

Durchsichtiger Skelett einer Frau

Ein Pankreaskarzinom ist bekanntlich eine der desolatesten Diagnosen im gesamten Bereich der Onkologie. Lediglich etwa ein Fünftel der Patienten kommt für eine Operation infrage, und von ihnen wird etwa jeder zweite ein Lokalrezidiv entwickeln. Dadurch beträgt die Fünf-Jahres-Überlebensrate nur 9 %.

Mit einer stereotaktischen Bestrahlung lassen sich im Rezidiv die lokale Kontrolle und – durch reduzierte abdominale Schmerzen – auch die Lebensqualität verbessern. Weil mit der Radiatio auch die Immunogenität von Tumoren erhöht wird, könnte eine Checkpoint-Blockade, welche die anti-tumorale Immunreaktion anheizt, eine weitere Option bieten. Ausserdem weisen viele Pankreaskarzinome Mutationen im KRAS-Onkogen auf. Dieses ist zwar selbst schlecht medikamentös zu beeinflussen, aber weiter stromabwärts im RAS-RAF-MEK-ERK-Signalweg kann man etwa mit MEK-Inhibitoren eingreifen.

Chinesische Forscher um den Radiookologen Professor Dr. Xiaofei Zhu, Shanghai Hospital, haben in einer randomisierten Phase-II-Studie eine solche kombinierte Strategie erprobt. 170 Patienten mit einem nach Operation und adjuvantem mFOLFIRINOX lokal rezidivierten Pankreaskarzinom wurden stereotaktisch bestrahlt. Im Kontrollarm erhielten sie zusätzlich Gemcitabin, das in der NCCN-Leitlinie in dieser Situation empfohlen wird. Im Prüfarm hingegen bekamen sie Pembrolizumab und Trametinib. Primärer Endpunkt war – für eine Phase-II-Studie ungewöhnlich – das Gesamtüberleben.

Akzeptables Sicherheitsprofil

Die meisten Toxizitäten waren niedriggradig. In der Kontrolle kam es zu mehr hämatologischen Ereignissen (32 % vs. 18 %). Von Grad-3/4-Nebenwirkungen traten v.a. erhöhte Leberenzyme (12 % im Prüf- vs. 7 % im Kontrollarm), erhöhtes Bilirubin (5 % vs. 0 %), Neutropenien (1 % vs. 11 %) und Thrombozytopenien (1 % vs. 5 %) auf. Schwere unerwünschte Ereignisse beobachteten die chinesischen Forscher unter Pembrolizumab/Trametinib bei 22 % der Patienten, unter Gemcitabin bei 14 %. Im Studienverlauf mussten 8 % ihre Pembrolizumab-Dosis reduzieren und 5 % die Gabe pausieren. Zudem wurde die Behandlung bei 98 % aufgrund eines Progresses und bei 2 % aufgrund von Toxizitäten gestoppt im Vergleich zu 1 % aufgrund von Nebenwirkungen in der Kontrolle. Therapiebedingte Todesfälle traten nicht auf.

Das mediane Follow-up betrug knapp zwei Jahre, das mediane Gesamtüberleben war im Verumarm um zweieinhalb Monate länger (24,9 Monate vs. 22,4 Monate). Dieser Unterschied war signifikant (HR 0,60; 95%-KI 0,44–0,82; p = 0,0012).

Zwei-Jahres-Überleben um 19 Prozentpunkte erhöht

Nach zwei Jahren lebten noch 56,5 % bzw. 37,6 % der Patienten. Hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens war die Immun- und zielgerichtete Therapie mit median 18,3 Monaten vs. 15,6 Monate ebenfalls signifikant überlegen (HR 0,52; 95%-KI 0,38–0,72; p = 0,0006). Die Zwei-Jahres-Rate betrug 15,3 % im Vergleich zu 4,7 %. Die Kombination einer stereotaktischen Radiatio mit einem PD1- und einem MEK-Inhibitor könnte eine neuartige Erstlinie bei lokal rezidiviertem Pankreaskrebs sein, so die Autoren. Eine Phase-III-Studie ist in Planung.

Zhu X et al. Lancet Oncol 2021; 22: 1093-1102; doi: 10.1016/S1470-2045(21)00286-2

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