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Merkelzellkarzinom

Neue Behandlungsoptionen am EADO 2021 vorgestellt

Colour enhanced transmission electron micrograph showing Merkel cells

Farbverstärkte transmissionselektronenmikroskopische Aufnahme mit Merkelzellen

Das Merkelzellkarzinom (MCC) ist ein seltener, aber sehr aggressiver Tumor, der mit einer hohen Mortalität und Morbidität assoziiert ist. Mit einer Mortalität von etwa 40 % ist das MCC deutlich aggressiver als das Melanom. Professor Dr. Paul Nghiem, Seattle (USA), ging im Rahmen der EADO-Jahresversammlung auf den Stand der Forschung und neue Behandlungsoptionen mit immuntherapeutischen Wirksubstanzen beim fortgeschrittenen MCC ein.

Professor Dr. Paul N. Nghiem, Director, Skin Oncology Clinical Program, Seattle Cancer Care Alliance, Seattle

Aufgrund der hohen Mortalität werden intensive Therapien, wie Resektionen, Radiatio, Infusionen etc. angewendet, die ihrerseits mit einer hohen Morbidität einhergehen. Einen beachtenswerten Stellenwert nimmt das MCC auch deswegen ein, weil die Inzidenz seit dem Jahr 2000 um etwa 95 % gestiegen ist, während gleichzeitig bei allen soliden Tumoren der Anstieg nur bei etwa 15 % und beim Melanom bei 56 % lag.1 Dies sei wahrscheinlich auf die älter werdende Bevölkerung und die Assoziation des MCC mit einem Alter über 60–70 Jahre zurückzuführen, erklärte Nghiem.

Gute Voraussetzungen für eine Immuntherapie

Es gibt schon seit längerem Hinweise darauf, dass beim MCC immungesteuerte Effekte auftreten. So wurde beispielsweise bei immunsupprimierten Personen eine um das 10-Fache erhöhte MCC-Inzidenz im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung gesehen.1 Bemerkenswert war auch die Beobachtung, dass MCC-Patienten mit vermehrten CD8-positiven T-Zellen innerhalb des Tumors eine bessere Prognose hatten als Patienten ohne oder mit wenigen intratumoralen CD8-positiven Lymphozyten.2 Da das MCC mit hoher Wahrscheinlichkeit mit einer viralen Karzinogenese durch das Merkelzell-Polyomavirus (MCPyV) assoziiert ist, MCPyV-spezifische T-Zellen in Tumor und Blut aber erschöpft («exhausted») erscheinen, könnten Checkpoint-Inhibitoren eine Reaktivierung der T-Zellen unterstützen.3

Die therapeutische Blockade der Checkpoints PD-1 und CTLA-4 zeigen beim MCC einen grossen Effekt. In Europa wurde der Anti-PD-L1-Antikörper Avelumab auf Basis der Ergebnisse der JAVELIN Merkel 200-Studie als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem MCC zugelassen.

Die einarmige Phase-II-Studie untersuchte Wirksamkeit und Sicherheit von Avelumab bei chemorefraktären (Part A) bzw. therapienaiven MCC-Patienten (Part B). Prof. Nghiem verglich die Ergebnisse zum progressionsfreien Überleben (PFS) der JAVELIN 200 Merkel (Part A)-Studie4 mit historischen Beobachtungen zum Therapieerfolg mit Chemotherapien.5-7 Während unter den Chemotherapien kein Patient nach einem Jahr progressionsfrei war, betrug die Einjahres-PFS-Rate unter Avelumab 29 % und die Zweijahres-PFS-Rate 26 %. Ebenso wurde mit Avelumab eine Gesamtüberlebensrate (OS) von 50 % nach einem und von 36 % nach zwei Jahren beobachtet.

Demgegenüber überlebte im historischen Vergleich kein Patient unter Chemotherapie ein Jahr. Auch wenn es sich bei der JAVELIN 200 Merkel-Studie nicht um eine randomisierte Studie gehandelt habe, sei der Therapievorteil klar erkennbar, so Nghiem. Eine randomisierte Studie mit Avelumab vs. Chemotherapie sei aufgrund der überzeugenden Datenlage jetzt nicht mehr durchführbar.

Wirksame PD-1-Inhibition

Bezüglich der immuntherapeutischen Erstlinientherapie wurden mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab in der Phase-II-Studie KEYNOTE-017 anhaltende Remissionen induziert.8 Die Ansprechrate betrug bei den 50 Studienteilnehmern 56 %, mit Komplettremissionen (CR) bei 24 % der Patienten. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,9 Monaten war die mediane Dauer des Ansprechens noch nicht erreicht. Patienten mit Ansprechen waren in 96 % der Fälle nach sechs Monaten noch in Remission, in 85 % nach zwölf Monaten und in 79 % nach 18 und 24 Monaten.

Auch wenn eine Chemotherapie bei etwa einem Drittel der MCC-Patienten ein Ansprechen bewirke, so sei dies nicht anhaltend, betonte Prof. Nghiem. In einer retrospektiven Analyse von 62 Patienten verlor mehr als die Hälfte der Patienten unter der Chemotherapie nach sechs Monaten das Ansprechen.7 Nach zwölf Monaten waren noch 12 % der initial ansprechenden Patienten in Remission, nach 18 und 24 Monaten 6 %. Vergleichbar wurden auch OS-Raten von 86 % nach sechs Monaten unter Pembrolizumab-Erstlinientherapie gegenüber 70 % im historischen Vergleich festgestellt, die auf 72 % bzw. 44 % nach zwölf Monaten, auf 69 % bzw. 20 % nach 24 Monaten und auf 64 % bzw. 10 % nach 36 Monaten auseinanderdrifteten.7,8

Die Phase-I/II-Studie CheckMate 358 zur neoadjuvanten Therapie mit Nivolumab gab Hinweise auf einen weiteren Aspekt der Immuntherapie, so Prof. Nghiem: Bei Patienten mit einer Tumorreduktion ≥ 30 % innerhalb der ersten zwei Zyklen wurde eine OS-Rate von 100 % nach bis zu 40 Monaten erreicht, während Patienten mit einer Tumorreduktion < 30 % eine OS-Rate von nur 62,3 % nach 24 Monaten zeigten.9 Auch wenn also keine Biomarker identifiziert werden konnten, die die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens vorhersagen könnten, so gebe die Proportion der Tumorschrumpfung doch Hinweise darauf, ob der Patient mit einer höheren oder weniger hohen Wahrscheinlichkeit langfristig von der Immuntherapie profitieren könnte.

Aufgaben für die Zukunft

Auch wenn insgesamt etwa die Hälfte der MCC-Patienten auf einen PD-1- oder PD-L1-gerichteten Antikörper ansprechen, so sind doch etwa 20 % der Patienten refraktär gegenüber der PD-(L)1-Blockade und weitere Patienten rezidivieren später. Für diese Patientengruppen wurden noch keine weiterführenden Therapiestrategien als Standard definiert.

In einer retrospektiv analysierten Fallserie wurde die heterogene Patientengruppe, die gegenüber einer PD-1-Blockade refraktär war, bezüglich weiterer Therapien mit Checkpoint-Inhibitoren ausgewertet.10 Etwa ein Drittel der Patienten sprach auf eine CTLA-4-Inhibition oder eine kombinierte PD-1- und CTLA-4-gerichtete Immuntherapie an. Der Versuch, diverse Checkpoint-Inhibitoren sequenziell zu geben, könne bei einem Teil der Patienten eine wirksame Strategie sein, so Prof. Nghiem.

Weitere Forschungsprojekte beschäftigten sich auch mit der gleichzeitigen Bestrahlung11 – was aber bisher nicht den erhofften Erfolg bringe –, mit intraläsionalen Therapien oder diversen zielgerichteten Wirkmechanismen in Kombination mit der PD-(L)1-Therapie.

Fazit für die Praxis

Bei der Behandlung des Merkelzellkarzinoms hat die Immuntherapie die Chemotherapie abgelöst. Auch auf eine Resektion könne wahrscheinlich zunehmend häufiger verzichtet werden, so dass nicht mehr von einer neoadjuvanten Therapie, sondern eher von einer Upfront-Therapie zu sprechen sei, resümierte Prof. Nghiem. Die individuelle Entscheidung, auf eine Resektion zu verzichten, sei allerdings nicht einfach, da bisher keine Biomarker vorlägen, die die Wahrscheinlichkeit für ein Ansprechen anzeigen könnten. Für das PD-(L)1-refraktäre Merkelzellkarzinom bestehe ein hoher medizinischer Bedarf, dessen Herausforderungen in verschiedenen Forschungsgruppen mit verschiedenen Ansätzen bearbeitet werde.

Quelle: 10th World Congress of Melanoma / 17th EADO Congress, Symposium SY31 «Immune checkpoint inhibition for non-melanoma skin cancer», 16. April 2021

Referenzen:

  1. Paulson KG et al.: Merkel cell carcinoma: Current US incidence and projected increases based on changing demographics. J Am Acad Dermatol 2018; 78: 457-463.e2
  2. Paulson KG et al.: CD8+ lymphocyte intratumoral infiltration as a stage-independent predictor of Merkel cell carcinoma survival: A population-based study. Am J Clin Pathol 2014; 142: 452-458
  3. Lyngaa R et a: T-cell responses to oncogenic merkel cell polyomavirus proteins distinguish patients with merkel cell carcinoma from healthy donors. Clin Cancer Res 2014; 20: 1768-1778
  4. Nghiem P et al.: Two-year efficacy and safety update from JAVELIN Merkel 200 part A: A registrational study f avelumab in metastatic Merkel cell carcinoma progressed on chemotherapy. ASCO 2018, Abstr. #9507
  5. Cowey CL et al.: Real-world treatment outcomes in patients with metastatic Merkel cell carcinoma treated with chemotherapy in the USA. Future Oncol 2017; 13: 1699-1710
  6. Becker JC et al.: Evaluation of real-world treatment outcomes in patients with distant metastatic Merkel cell carcinoma following
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