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Den Angriff auf die Leber stoppen

Neue Therapieansätze machen Hoffnung bei der Autoimmunhepatitis

3D-Darstellung der menschlichen Körperorgane Leberanatomie

Die meisten Patienten mit Autoimmunhepatitis sprechen zwar auf Steroide mit oder ohne Azathioprin an. Hohe Rückfallraten und Nebenwirkungen bei Langzeitgabe machen die Behandlung aber problematisch.

Charakteristisch für die Autoimmunhepatitis (AIH) sind eine Erhöhung der Gamma-Globuline, eine Interface-Hepatitis (Hepatitis an der Grenze zwischen Portalfeld und Parenchym) und der Nachweis von Autoantikörpern. Beim Typ 1 findet man v.a. antinukleäre Antikörper und solche gegen glatte Muskulatur. Beim Typ 2 sind es Leber-Nieren-Mikrosomen-Antikörper und solche, die sich gegen das Leberzytosol richten.

Bis heute gilt die Autoimmunhepatitis als unheilbar, schreiben Dr. Rodrigo Liberal vom King’s College Hospital in London und Kollegen in einem Review. Das wichtigste Therapieziel ist daher, die Progression durch Unterdrücken der entzündlichen Aktivität aufzuhalten.

Die Standardbehandlung besteht in der Gabe von hoch dosiertem Prednisolon (40–60 mg/d), das dann langsam reduziert wird. Zum Einsparen von Steroiden kann man Azathioprin einsetzen. Die Remissionsrate liegt unter der unspezifischen Immunsuppression bei etwa 80 %. Bei etwa 40 % der Patienten kommt es aber mindestens einmal zu einem Rezidiv und 10 % brauchen irgendwann eine Lebertransplantation. Die häufig notwendige Langzeit-Steroid-Therapie ist zudem durch die bekannten Nebenwirkungen belastet.

Die Pathogenese der AIH ist komplex und nicht vollständig verstanden. Genetische Faktoren sowie externe Trigger, ein fehlgeleitetes Immunsystem und ein Verlust der Selbsttoleranz können zur fortschreitenden Schädigung der Leber beitragen. Es gibt einige bereits etablierte Ansätze, die bisherige Standardtherapie zu optimieren. Dazu gehört beispielsweise der Einsatz von Budesonid statt Prednisolon. Budesonid wird in der Leber zu unwirksamen Metaboliten umgebaut, was systemische Nebenwirkungen reduziert. Bei Leberzirrhose ist diese Therapie aber nicht möglich und bei Kindern und Jugendlichen weniger wirksam.

Azathioprin-Toxizität möglichst umgehen

Ein unzureichendes Ansprechen auf Azathioprin kann auf Polymorphismen zurückzuführen sein, die die Thiopurin-Methyltransferase-Aktivität erhöhen. In diesen Fällen könnte die zusätzliche Gabe von Allopurinol sinnvoll sein. Weitere Möglichkeiten, die Azathioprin-Toxizität zu umgehen, sind 6-Mercaptopurin oder Thioguanine. Auch Mycophenolat-Mofetil hat sich bei Azathioprin-Nonresponse oder -Intoleranz als eine mögliche Alternative erwiesen. Erste Untersuchungen bei Kindern und Jugendlichen lieferten vielversprechende Ergebnisse.

Weitere Alternativen sind womöglich die Calcineurininhibitoren Ciclosporin und Tacrolimus oder mTOR-Inhibitoren wie Sirolimus und Everolimus. Dies haben kleinere Fallserien gezeigt. Da viele AIH-Patienten mit den bisherigen Möglichkeiten nur unzureichend behandelt werden können, wird aber auch nach neuen Optionen gesucht. Ansätze gibt es verschiedene (s. Kasten).

Weitere Therapieansätze

  • Unterstützung regulatorischer T-Zellen: Die sogenannten Tregs sind bei AIH reduziert. Ggf. ist der Transfer autologer Tregs ein effektiver Ansatz.
  • TNF-α-Inhibitoren: Mögliche Alternative bei schwer zu behandelnden Patienten, erste positive Fallserien.
  • IL-12/IL-23-Inhibitoren: IL-12 und IL-23 können bei AIH eine Rolle spielen. Inhibitoren sind ggf. wirksam.
  • IL-6-Inhibitoren:IL-6 fördert die Differenzierung von CD4-T-Zellen in pathogene TH-17-Zellen. Entsprechende Inhibitoren haben sich bei anderen Autoimmunerkrankungen bereits bewährt.
  • Anti-B-Zell-Strategien: Der CD20-Antikörper Rituximab führt zu einer B-Zell-Depletion. Die Ergebnisse einer Phase-I-Studie bei AIH sind vielversprechend.

Liberal R et al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2021; doi: 10.1016/S2468-1253(20)30328-9

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