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Zielgerichtet in die Gänge kommen

Ivosidenib verbessert Prognose von Patienten mit Cholangiokarzinom

Bile duct cancer

Jedes Jahr entwickeln 2–3 von 100 000 Menschen Gallengangskrebs, Tendenz steigend.

Für die seltenen Gallengangskarzinome gibt es bislang nur wenig effektive Behandlungsmöglichkeiten. Einen neuen therapeutischen Angriffspunkt bieten Mutationen in der Isocitrat-Dehydrogenase1.

Bis zu 20 % aller intrahepatischen Gallengangskarzinome weisen Alterationen in der Isocitrat-Dehydrogenase 1, kurz IDH1, auf. Sie bewirken, dass anstatt α-Ketoglutarats die Zelle D2-Hydroxyglutarat produziert. Dieser Metabolit treibt die Onkogenese an, erläuterte Professor Dr. Andrew X. Zhu vom Massachusetts General Hospital Cancer Center in Boston. Ivosidenib ist der erste Wirkstoff einer neuen Substanzklasse und inhibiert die mutierte IDH1.

In ClarIDHy wurde zum ersten Mal in einer Phase-III-Studie eine zielgerichtete, nicht-zytotoxisch wirkende Substanz beim IDH1-mutierten Cholangiokarzinom evaluiert. An der internationalen Untersuchung nahmen 187 vorbehandelte Patienten mit inoperablen oder metastasierten Tumoren teil. 93 % von ihnen wiesen Metastasen auf, 47 % hatten sich zuvor zwei Therapien unterzogen. 126 der Erkrankten erhielten Ivosidenib und 61 ein Placebo.

Bessere Tumorkontrolle und Progressionsfreiheit

Die Daten zum primären Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) wurden bereits 2020 vorgestellt.Mit einem um 63 % signifikant reduzierten Risiko für Progress oder Tod erreichte die Studie das angestrebte Ziel. Das mediane PFS verlängerte sich von 1,4 Monaten im Kontrollarm auf 2,7 Monate mit Ivosidenib (Hazard Ratio [HR] 0,37; p < 0,0001).

Toxizitäten überschaubar

Die Patienten vertrugen Ivosidenib gut, sagte Prof. Zhu. Zum Therapieabbruch führende Nebenwirkungen traten unter Placebo mit 8,5 % sogar öfter auf als im Verumarm mit 6,6 %. Die häufigsten Nebenwirkungen des IDH-Inhibitors von Grad 3–4 umfassten Aszites, Anämie und Bilirubin-Anstieg. Dagegen linderte Ivosidenib Schmerzen tendenziell besser. Die hohe Effektivität und die gute Verträglichkeit des IDH-Hemmers würden zudem in einer verbesserten körperlichen Funktion resultierten, während sich diese unter Placebo im Studienverlauf kontinuierlich verschlechterte.

Nach sechs und zwölf Monaten lebten unter dem Verum noch 32 % bzw. 22 % der Patienten progressionsfrei, während unter Placebo bereits nach sechs Monaten jedes Cholangiokarzinom progredient geworden war. «Der Effekt von Ivosidenib auf das progressionsfreie Überleben war für alle Subgruppen konsistent», berichtete der Kollege. Zudem verbesserte sich die Tumorkontrollrate von 28 % auf 53 %.

Prof. Zhu stellte die finale Analyse zum Gesamtüberleben (OS) vor. Es ergab sich ein numerischer Trend zugunsten des IDH-Inhibitors: Patienten im Placeboarm überlebten median 7,5 Monate, die unter Verum 10,3 Monate (HR 0,79; p=0,093).

Nach Berücksichtigung des Cross-overs signifikant

Bei diesem Ergebnis sei nicht berücksichtigt, dass 70,5 % der Kontrollgruppe im Falle eines Progresses zu Ivosidenib wechselten, betonte der Referent. Nach Adjustierung für das Cross-over im Rahmen einer präspezifizierten Analyse betrug das mediane OS in der Placebogruppe 5,1 Monate, der Unterschied zum Prüfarm fiel signifikant aus (HR 0,49; p < 0,0001). «Insgesamt sprechen die Ergebnisse von ClarIDHy für den klinischen Benefit von Ivosidenib beim aggressiven Cholangiokarzinom, bei dem ein anhaltender Bedarf an neuen Therapien besteht», lautete das Resümee von Prof. Zhu.

1. Zhu AX et al. 2021 Gastrointestinal Cancers Symposium (virtual); Abstract 266.

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