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Durch den Zytokinsturm navigieren

Management von häufigen CAR-T-Zell-bedingten Toxizitäten

A front view of nurse with IV drip and patient in bed in hospital room.

Eine CAR-T-Zell-Therapie dürfen nur Zentren mit umfassender Erfahrung im Nebenwirkungsmanagement von zellulären Immuntherapien und direktem Zugang zur Intensivstation durchführen.

Eine engmaschige Kontrolle von Patienten nach einer CAR-T-Zell-Infusion ist essenziell, um Nebenwirkungen rechtzeitig zu erkennen und zu behandeln. Die Komplikationen unterscheiden sich dabei hinsichtlich der Risikofaktoren, dem zeitlichen Auftreten sowie ihrem Management, erklärten die Experten am 3rd European CAR T-cell Meeting (virtual).

CAR-T-Zell-Therapien lösen öfter Zytopenien, Infektionen und Zytokinfreisetzungssyndrome (CRS) aus. Um die Komplikationen zu monitoren, sollten Patienten entsprechend nachbeobachtet werden. In seinem Vortrag fokussierte sich Professor Dr. Dr. Ibrahim Yakoub-Agha, Centre Hospitalier Régional Universitaire de Lille, auf Eigenschaften und Management von Zytopenien. Ihr Grading in Studien unterscheidet sich dabei von dem im klinischen Alltag.

In Studien wird beispielsweise eine Neutropenie dann als schwer definiert, wenn Betroffene eine Neutrophilenzahl zwischen 0,5–0,9 G/l aufweisen. Im Alltag seien mit 0,2–0,5 G/l schon niedrigere Level klinisch relevant. Ähnliche Abweichungen ergeben sich für die Definitionen von leichten und moderaten Komplikationen sowie für das Grading von Thrombozytopenien und Anämien.

Neutropenien, Anämien und Thrombozytopenien

Es existieren drei unterschiedliche Arten von Zytopenien, so der Experte. Die erste bezeichnete er als «erwartet», denn sie entstünde klassischerweise nach einer Chemotherapie. Zur zweiten Form gehören anhaltende Nebenwirkungen, die auch nach längerer Zeit bestehen bleiben können. Der dritte Typ umfasst bispezifische Komplikationen, die sich aus den ersten beiden Varianten zusammensetzen und durch eine zweite «Welle» charakterisiert sind.

In einer Studie entwickelten 28 von 29 Teilnehmern nach einer CAR-T-Zell-Therapie eine Neutropenie, davon 21 eine schwere, berichtete Prof. Yakoub-Agha weiter. Insgesamt dauerten die Symptome median 19,5 Tage, schwere Formen hielten mit median zehn Tagen etwas kürzer an. 16 Teilnehmer litten unter einer Anämie und 25 unter einer Thrombozytopenie.1

Verschiedene Mechanismen würden einer späten Zytopenie nach 28 Tagen bei Patienten in kompletter Remission zugrunde liegen, erläuterte der Referent. Dazu gehört eine zuvor bestehende schlechte Knochenmarkreserve, die zum Beispiel in stark Vorbehandelten sowie in Patienten mit vorangegangener allogener Zelltransplantation auftreten kann.

Auch ein vorausgehendes Myelodysplastisches Syndrom (MDS) erhöht mitunter das Risiko. Weiterhin spielen Medikamente wie Cotrimoxazol sowie ein hochgradiges Zytokinfreisetzungssyndrom eine Rolle. Zudem kann der Stroma cell-derived factor-1 (SDF-1) späte Reaktionen fördern. Der Faktor beeinflusst das Homing von hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark. So beobachteten Forscher in Bezug auf späte Zytopenien nach einer CAR-T-Zell-Infusion eine Korrelation zwischen SDF-Leveln und zirkulierenden Neutrophilen.

Wie sollten Patienten mit diesen Nebenwirkungen nun aber behandelt werden? Zunächst gilt es, Erkrankte mit vorangegangenen MDS sowie medikamentenassoziierten Toxizitäten zu identifizieren, erläuterte der Experte. Weiterhin sei die Ursache – wenn bekannt – zu therapieren. Zum Management einer Neutropenie könne man eine Infektionsprophylaxe sowie die Gabe von G-CSF in Betracht ziehen. Für die Behandlung einer Anämie eignen sich Transfusionen oder ggf. EPO, für die einer Thrombozytopenie Transfusionen sowie die Gabe von Steroiden oder potenziell von Thrombopoietin. Gleichzeitig gilt es, die Betroffenen engmaschig zu überwachen.

Neurotoxizitäten und Zytokinfreisetzungssyndrom

Zu weiteren häufigen Komplikation von CAR-T-Zell-Therapien gehören CRS und immuneffektorzellassoziierte Neurotoxizitätssyndrome (ICAN), berichtete Professor Dr. Max Topp vom Universitätsklinikum Würzburg.Beide treten meist innerhalb der ersten beiden Wochen nach der Infusion auf. Das Grading und Management von CRS erfolgt wie in der Tabelle beschrieben.

ICANS werden je nach Symptomen in vier Schweregrade eingeteilt. Die Therapiemassnahmen reichen dem Referenten zufolge von einer supportiven Versorgung über antiepileptische Medikamente bis hin zu hochdosierten Kortikosteroiden und einer spezifischen neurointensiven Behandlung.

Gerade eine frühe Kortikosteroid-Gabe kann dabei das Risiko-Nutzen-Profil einer CAR-T-Zell-Therapie positiv beeinflussen, betonte Prof. Topp. Darauf deuten die Daten der ZUMA-1-Studie hin, in der sich das Management von ICANS und CRS in den verschiedenen Patientengruppen unterschied.1 So erhielten die 41 Erkrankten aus Kohorte 4 Kortikosteroide und teilweise auch Tocilizumab bereits in früheren Stadien der beiden Komplikationen.

Die Inzidenz der Nebenwirkungen unterschied sich zwar nicht zwischen den beiden Armen – allerdings traten sowohl CRS als auch Neurotoxizitäten von mindestens Grad 3 mit 2 % vs 13 % und 17 % vs. 28 % in der vierten Kohorte seltener auf als in Kohorte 1/2. Gleichzeitig fiel die kumulative Steroiddosis geringer aus als in den ersten beiden Gruppen mit median 939 mg im Vergleich zu 5451 mg. 76 % vs. 43 % der Teilnehmer aus Arm 4 bzw. 1/2 erhielten Tocilizumab. Auf die CAR-T-Zell-Expansion hatte die frühe Kortikosteroidgabe keinen Einfluss. Das Gesamtansprechen und dessen Dauer ähnelte sich zwischen den Gruppen.

Bakterielle, virale und Pilz-Infektionen

Über Infektionen nach einer CAR-T-Zell-Therapie sprach Professor Dr. Joshua Hill vom Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle. Rund ein Viertel der Patienten entwickelte diese Nebenwirkung innerhalb des ersten Monats nach der Behandlung mit Tisagenlecleucel oder Axicabtagen-Ciloleucel. Von 133 Krebspatienten hatten in einer Studie 17 % bakterielle, 9 % virale und 4 % Pilz-Infektionen, berichtete der Experte. Menschen unter 26 Jahren trifft es dabei etwas häufiger. Die Komplikationsrate verringert sich schon im zweiten Monat nach der Infusion, erklärte Prof. Hill. Als wichtigen Risikofaktor für die Entwicklung von Infektionen nannte er ein bestehendes CRS.

Die Frage sei nun, ob die zelluläre Therapie langfristig die humorale Immunantwort beeinflusse. Der Kollege stellte in diesem Zusammenhang eine Studie vor, in der Antikörper gegen verschiedene, durch eine Impfung vermeidbare Infektionen wie Masern, Mumps, Tetanus und Polio mindestens sechs Monate nach der CD19-CAR-T-Zell-Infusion untersucht worden waren. Das Ergebnis: Der Anteil der Patienten mit seroprotektiven Titern ähnelte dem der generellen Bevölkerung.

Wer BCMA*-CAR-T-Zellen erhalten hatte wies jedoch generell niedrigere seroprotektive Titer auf als Personen der CD19-Kohorte. Die pathogenspezifischen Antikörpertiter korrelierten Prof. Hill zufolge allerdings nicht mit Immunglobolin-G-Leveln. Er sprach sich für randomisierte Studien aus, in denen das Nutzen-Risiko-Profil von Vakzinen und einer Immunglobulin-Ersatz-Therapie bei den mit CAR-T-Zellen behandelten Patienten untersucht werden.

* B-Zell-Reifungsantigen

Grading und Management von Zytokinfreisetzungssyndromen
Schweregrad
Symptome
Management
CRS Grad 1
Temperatur > 38 °C
grippeähnliche Symptome
Nausea
Infektionsaufarbeitung
Breitspektrum-Antibiotika
supportive Massnahmen (Antipyretika)
CRS Grad 2
Temperatur > 38 °C
Hypotonie die keine Vasopressoren erfordert
Hypoxie (nasale Low-Flow-Therapie oder ein Blow-by-System erforderlich)
Fieber und Symptome wie bei Schweregrad 1 behandeln
auf die Intensivstation oder Intensivüberwachungspflege überweisen
niedrigdosierter Vasopressor
8 mg/kg Tocilizumab i.v.
CRS Grad 3
Temperatur > 38 °C
Hypotonie, die einen Vasopressor mit oder ohne Vasopressin erfordert
Hypoxie (High-Flow-Therapie oder Gesichtsmaske erforderlich)
Fieber und Symptome wie bei Schweregrad 2 behandeln
Tocilizumab wiederholen
niedrig dosierte Kortikosteroide
CRS Grad 4
Temperatur > 38 °C
Hypoxie (Überdruckbeatmung erforderlich)
Hypotonie, die mehrere Vasopressoren (exkl. Vasopressin) erfordert
Fieber und Symptome wie bei Schweregrad 2 behandeln
hoch dosierte Kortikosteroide
weitere individuelle Therapien in Betracht ziehen

Quellen und Referenzen:

  1. Fried S et al. Bone Marrow Transplant 2019 54: 1643-1650; doi: 10.1038/s41409-019-0487-3
  2. Topp M et al. 61. ASH Annual Meeting; Abstract 243
  3. Yakoub-Agha I, Topp M, Hill J. 3rd European CAR T-cell Meeting (virtual); Session VII

3rd European CAR T-cell Meeting (virtual)

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