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Die Plaquerei hat ein Ende

Antikörper gegen IL-23 und IL-17 lassen Psoriasis-Läsionen mitunter vollständig verschwinden

Psoriasis an den Ellbogen. Schwarzer Hintergrund

Mit TNF-α-Blockern hat die Biologika-Ära begonnen. Nun rücken weitere Zytokinhemmer zur Therapie entzündlicher Erkrankungen in den Fokus. Bei der Plaque-Psoriasis haben sich Antikörper gegen IL-23 und IL-17 als sehr wirksam erwiesen.

Hyperproliferation und gestörte Differenzierung epidermaler Keratinozyten bedingen die Hautveränderungen im Rahmen einer Plaque-Psoriasis. Mikroskopisch fällt in den Läsionen eine massive Infiltration von Immunzellen auf, z.B. von Makrophagen, dendritischen Zellen und T-Zellen. Diese setzen vor allem IL-23 und IL-17 frei, die sich in den Plaques in erheblich höherer Menge als in gesunder Haut finden. Beide Zytokine sind durch ihre zentrale Rolle inzwischen zum Hauptangriffspunkt der systemischen Antipsoriatika geworden, schreiben Professor Dr. Kamran Ghoreschi, Charité – Universitätsmedizin Berlin, und seine Kollegen.

IL-23 fördert die Persistenz von Plaques

Werden Patienten mit einem monoklonalen Antikörper gegen IL-23 behandelt, gehen die Hautläsionen stark zurück – manchmal sogar vollständig. Dies unterstreicht die zentrale Bedeutung von IL-23 für die Persistenz der Plaques. Der wichtigste Effekt von IL-23, mit seinen beiden Untereinheiten p19 und p40, scheint darin zu liegen, dass es Th17-Zellen in ihrem pathogenen Zustand hält und die Produktion von IL-17 stimuliert. Therapeutisch an den intrazellulären Mechanismen anzusetzen, wie der IL-23-Signalübertragung, an der Janus- und Tyrosinkinasen beteiligt sind, ist erst realistisch geworden durch Entwicklung einer zweiten Generation von JAK-Inhibitoren mit höherer Selektivität.

Nicht alle sind böse

Es gibt auch Interleukine, die einen positiven Einfluss auf das Krankheitsbild haben. So reduziert IL-4 beispielsweise die IL-17-Produktion in den T-Zellen und die IL-23-Produktion in dendritischen Zellen. IL-12 induziert die Produktion von Th1-Zellen, die Interferon-γ ausschütten, das u.a. die Bildung von Th17-Zellen hemmt.

Ein weiterer neuer Ansatzpunkt in klinischer Entwicklung sind einige Inhibitoren des Transkriptionsfaktors RORγt, der mitverantwortlich für die Expression unter anderem von IL-17- und IL-23-Genen in T-Zellen ist.

IL-17 veranlasst seinerseits über den IL-17-Rezeptor-Komplex vor allem, dass in den Keratinozyten Chemokine produziert werden, welche weitere Th17-Zellen, neutrophile Granulozyten und dendritische Zellen anlocken. Ausserdem induziert das Homodimer aus zwei IL-17A Molekülen, dass weitere Zytokine gebildet werden, die Entzündung sowie Psoriasis-artige Hautveränderungen unterhalten und im Sinne einer positiven Feedback-Regulation die IL-17-Effekte weiter verstärken, z.B. TNF-a.

Th17-Zellen sezernieren neben IL-17 auch IL-22, -26 und -29, die man ebenfalls in hoher Konzentration in den Läsionen findet. IL-22 verstärkt die Produktion von antimikrobiellen Proteinen, hemmt die Differenzierung von Keratinozyten. IL-26 ist an der verstärkten Vaskularisierung beteiligt, die man in psoriatischen Läsionen findet und IL-29 reguliert die Expression antiviraler Proteine, z.B. gegen Varizella zoster.

Antikörper gegen IL-17 supprimieren einen Teil der krankheitsrelevanten Zytokine, reduzieren die Entzündung und vermindern langfristig die Zahl pathogener T-Zellen in der Haut. Da aber auch der Infektionsschutz gegen Bakterien, Viren oder Pilze z.T. IL-17 vermittelt ist, besteht ein leicht erhöhtes Risiko für Hautinfektionen, z.B. mit Candida albicans oder einen Herpes Zoster.

TNF-a wird ebenfalls von den dendritischen Zellen sezerniert. Dieses Zytokin verstärkt nicht nur die IL-17-Wirkung, sondern erleichtert unter anderem den Immunzellen die Infiltration des Gewebes, aktiviert T-Zellen und kurbelt die IL-23-Produktion in den Keratinozyten an. Eine Intervention über TNF-α-Blocker kann also ebenfalls die Krankheitssymptome bessern.

Das Sicherheitsprofil ist überzeugend

Die gegen spezifische Zytokine gerichteten Biologika haben in der Systemtherapie erheblich bessere Effekte gezeigt als systemische Immunsuppressiva und small molecules wie Methotrexat oder Dimethylfumarat. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und stark eingeschränkter Lebensqualität sollten diese Biologika deshalb wenn möglich bevorzugt zum Einsatz kommen, so die Autoren.

IL-17-Inhibitoren sollten als Biologika der ersten Wahl eingesetzt werden bei Patienten mit ausgedehntem Hautbefall, PsA oder Spondyloarthritis – ist ein schnelles Therapieansprechen nötig, sogar als Erstlinien-Therapeutika, schreiben die Wissenschaftler. Alternativ, z.B. bei Prädisposition für Candidosen, chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen oder Krebspatienten sollte man auf IL-23-Inhibitoren ausweichen. Bei Spondyloarthritis schienen diese jedoch nicht effektiv zu sein.

Pharmakovigilanz-Register bestätigen heute ein überzeugendes Sicherheitsprofil der verfügbaren IL-23- und IL-17-Inhibitoren. Die häufigsten unerwünschten Effekte sind Nasopharyngitis, obere Atemwegsinfektionen, Reaktionen an der Einstichstelle und Kopfschmerzen. Auch eine geringgradige Neutropenie kann vorkommen.

Who is who?

Die ersten Biologika fielen in die Klasse der TNF-a-Inhibitoren. Zu dieser Gruppe gehören Infliximab und Adalimumab, Certolizumab pegol und Etanercept. Als Anti-IL-23-p40-Antikörper folgte das nicht selektive Ustekinumab (IL-23/IL-12), später wurden die drei spezifischen Anti-IL-23-p19-Antikörper Guselkumab, Risankizumab und das etwas weniger effektive Tildrakizumab verfügbar. Risankizumab und Guselkumab haben sich gegenüber Ustekinumab und den TNF-a-Inhibitoren als überlegen erwiesen. Da sie die p19-Untereinheit binden, lohnt sich ein Therapieversuch auch bei Nichtansprechen auf Ustekinumab. Guselkumab ist auch zugelassen für PsA.

Als IL-17(A)-Inhibitoren stehen Secukinumab, Ixekizumab und das in der Schweiz noch nicht zugelassene Brodalumab zur Wahl. Noch klinisch entwickelt (Phase III) wird Bimekizumab (Anti-Il-17A/F), mit dem bisher hervorragende Response-Raten erzielt werden konnten. Secukinumab und Ixekizumab sind bei PsA zugelassen und scheinen sich auch für die Spondylarthritis zu eignen.

Eine weitere Alternative bieten selektive JAK- und TYR-Inhibitoren, die unter anderem den IL-23-Signalweg unterbrechen, allerdings werden durch die Blockade auch andere (positive) Signalwege beeinträchtigt. Für Baricitinib (JAK1/2), Tofacitinib (JAK1/3), Itacitinib (JAK1), Solcitinib (JAK1) und Deucrovacitinib (TYK2) gibts es bereits Phase-II- und -III-Studien. Weitere small molecules, darunter die RORgt-Hemmer, sind in der Entwicklung. Tofacitinib ist bereits für die Psoriasis-Arthritis zugelassen.

Ghoreschi K et al. Lancet 2021; doi: 10.1016/S0140-6736(21)00184-7

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