Tumoren unklarer Genese über genetische Eigenschaften besser zuordnen
Üblicherweise orientiert sich die onkologische Therapie am Primärtumor. Ist dieser aber nicht auffindbar, sondern nur seine Metastasen, wird es schwierig. Histologische Kriterien helfen in diesem Fall nur manchmal weiter.
Malignome mit unbekanntem Primärtumor (Cancer of unknown primary; CUP) sind gar nicht so selten: Jeder 50. bis jeder 20. bösartige Befund gehört dazu. Dabei stellen sie eine extrem heterogene Gruppe dar, die sich nicht einfach anhand histologischer Kriterien einteilen und dann (zu Lebzeiten des Patienten) dem zuständigen Organ zuordnen lassen, schreiben Dr. Michael Lee vom Department of Gastrointestinal Medical Oncology am MD Anderson Cancer Center der University of Texas in Houston und Dr. Hanna Sanoff von der Division of Hematology/Oncology am Department of Medicine der University of North Carolina in Chapel Hill.
Profitieren manche von einer systemischen Behandlung?
CUP stellen Ärzte und Patienten vor ein therapeutisches Dilemma: Soll man die Metastasen – denn nichts anders sind sie ja – überhaupt behandeln, so lange sie keine Beschwerden verursachen? Denn ein fernmetastasierter Tumor gilt meist als unheilbar. Oder profitieren manche der Betroffenen dennoch von einer systemischen Therapie? Und wenn ja, von welcher? Die beiden Kollegen haben in der aktuellen Literatur nach Hinweisen gesucht.
Schon die Diagnose des CUP ist schwierig, denn durch die Vielzahl möglicher Ursprungsherde kommen Patienten mit den unterschiedlichsten Symptomen zum Arzt. Für die spezifischere Diagnostik wird aus einem geeigneten Herd eine Biopsie entnommen. Daraus können Pathologen dann oft zumindest den groben Typ bzw. die Gewebeherkunft des Malignoms ablesen, also Karzinom, Lymphom oder Sarkom. Gegebenenfalls kann auch die Bildgebung (CT/PET-Scan) bei der Suche des Primärtumors helfen. Ein besonderes Augenmerk sollte darauf gelegt werden, die Typen abzuklären, für die es potenziell kurative Therapien gibt, z.B. hämatologische Neoplasien oder Keimzelltumoren.
Bleibt der Ort des Primärtumors weiterhin unbekannt, gilt es als Nächstes herauszufinden, ob die Begleitumstände als Hinweis dienen könnten und ob der Betroffene zu einer Gruppe mit günstigerem Risikoprofil gehört. Bei immerhin jedem Fünften bis jedem Zehnten ist das der Fall. Aus bisherigen Erfahrungen lassen sich «günstige Konstellationen» ableiten. Dazu gehören:
- isolierte lokalisierte Lymphknotenmetastasen am Hals: Hinweis auf Kopf-Hals-Tumor,
- isolierte lokalisierte Lymphknotenmetastasen in der Axilla oder supraklavikulär bei Frauen: Hinweis auf Mammakarzinom,
- mediastinaler Tumor und im Labor erhöhte Werte von β-hCG* und α-Fetoprotein: Hinweis auf Keimzelltumor,
- retroperitoneale Raumforderung und im Labor erhöhte Werte von β-hCG: Hinweis auf Hodentumor bei Männern unter 65 Jahre.
In diesem Fall, so die Experten, empfehlen die Fachgesellschaften eine entsprechend orientierte Abklärung und auf jeden Fall «so zu tun als ob», also die Patienten so zu behandeln, als hätten sie genau diesen vermuteten Tumor.
Die meisten Kranken weisen allerdings keines dieser günstigeren Risikoprofile auf, daher bleibt in den meisten Fällen nur eine empirische Chemotherapie, vor allem wenn der Betroffene noch relativ fit ist und die Lactatdehydrogenase im Serum (ein unabhängiger prognostischer Prädiktor) im Normbereich liegt. Am besten eignet sich bei Patienten mit noch gutem Allgemeinzustand wohl eine Zweier-Kombination, wobei das Schema selbst relativ nebensächlich zu sein scheint: Weder Platin, Taxane, Vinca-Alkaloide, Fluorpyrimidin oder Irinotecan wirken besser als ihre Kollegen.
Immer stärker verwenden Forscher auch molekularbiologische Methoden, z.B. schnelle und effiziente DNA-Sequenzierungsverfahren, um das CUP-Gewebe zu einem bestimmten Ursprungsorgan zurückzuverfolgen, erklären die Wissenschaftler. Dabei vergleicht man z.B. Genexpressionsmuster, Mutationen oder epigenetische Veränderungen mit Datenbanken, die diese Informationen für eine Vielzahl bekannter Tumoren enthalten. Einige bekannte Varianten lassen sich auch über sogenannte Liquid Biopsies finden. Bei dieser Screening-Methode werden im Blut zirkulierende Tumorzellen untersucht – die Entnahme von solidem Gewebe ist nicht mehr nötig.
Einige solcher Tests haben schon vielversprechende Ergebnisse erbracht und sind kommerziell verfügbar, andere sind in Entwicklung. In diesem Bereich wird sich in den nächsten Jahren vermutlich noch einiges tun, schreiben die beiden Kollegen. Jedoch bliebe abzuwarten, inwieweit eine solche Diagnostik bzw. die damit verbundene Therapieanpassung im realen Leben wirklich die Überlebenszeit der Patienten generell verlängert.
Diagnostik und Therapie werden immer individueller
Eine genetische Information, die bei einigen Tumoren heute bereits als Standard in die Therapieentscheidung einfliesst, sind u.a. BRAF-Mutationen, wie sie bei Melanomen, Ovarial- und Kolonkarzinomen auftreten. Und schliesslich weisen CUP anscheinend relativ oft Biomarker-Profile auf, die auf ein Ansprechen auf Checkpoint-Inhibitoren schliessen lassen, etwa eine Mikrosatelliten-Instabilität, Tumormutationslast oder eine erhöhte Expression von PD-L1.
Mit den sich immer weiter entwickelnden Untersuchungsverfahren werden sich Tumordiagnostik und -therapie immer weiter individualisieren lassen, so das Fazit der Autoren. Ist die jeweilige Neoplasie dann erst einmal genau charakterisiert, z.B. anhand spezifischer Biomarker, wird es zukünftig für eine erfolgreiche Therapie vielleicht gar nicht mehr nötig sein, die Primärlokalisation zu identifizieren.
* humanes Choriongonadotropin
Lee MS, Sanoff HK. BMJ 2020; 371: m4050.