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Auch für Kinder steht eine Reihe an Biologika zur Verfügung

Die Prognose der JIA hat sich deutlich gebessert

Die Anzahl neuer Antirheumatika hat vor allem in den letzten zehn Jahren exponentiell zugenommen, erklärte Dr. Florence Aeschlimann, Oberärztin der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Kantonsspital Winterthur, am Forum für medizinische Fortbildung Update Refresher Pädiatrie. Die Prognose der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) hat sich damit stark verbessert.

Die JIA ist die häufigste rheumatische Erkrankung im Kindesalter, so die Expertin. Sie ist definiert als Arthritis in einem oder mehreren Gelenken für mindestens sechs Wochen mit Beginn vor dem 16. Geburtstag. Es handelt sich um eine Ausschlussdiagnose.

Die Einteilung der JIA erfolgt nach den ILAR-Kriterien (International League of Associations for Rheumatology) und kann vereinfacht in «systemisch» und «nichtsystemisch» aufgeteilt werden. Dabei ist die Pathogenese der nichtsystemischen JIA multifaktoriell. Es gibt eine genetische Veranlagung, aber auch Umweltfaktoren spielen eine Rolle. Es kommt zu einer Dysregulation von T-Zellen, was zu einer Erhöhung von proinflammatorischen Zytokinen wie TNF-α und Interleukin(IL)-6 führt. Wichtig ist es, Kinder mit JIA zum Augenarzt zu schicken, um eine asymptomatische Uveitis auszuschliessen, betonte Dr. Aeschlimann. Davon sind besonders junge Patienten (< 6 Jahre) mit positiven antinukleären Antikörpern (ANA) betroffen.

Zweijährige mit Arthritis und Morgensteifigkeit

Anhand von zwei Kasuistiken verdeutlichte Dr. Aeschlimann den Unterschied zwischen systemischer und nichtsystemischer JIA:

Fall 1: Die zweijährige Nina kommt in die Praxis mit einer seit mehr als vier Wochen bestehenden Kniegelenkarthritis und Morgensteifigkeit, bei insgesamt aber wenig Schmerzen. Ihr Allgemeinzustand war immer gut, Fieber gab es nie. Die klinische Untersuchung ist bis auf das geschwollene Knie unauffällig, ebenso die Laborbefunde. Das Mädchen wird zunächst mit Ibuprofen behandelt, ausserdem erfolgt eine Steroid-Infiltration ins betroffene Knie. Der kleinen Patientin geht es danach erst einmal sehr gut.
Nach vier Monaten hat sich die Krankheit jedoch verschlechtert: Das andere Knie ist nun auch geschwollen, zudem bestehen Beschwerden in der HWS und in den Handgelenken. Die behandelnden Ärzte beginnen daraufhin eine Therapie mit Methotrexat (MTX, 15 mg/m2 Körperoberfläche pro Woche). Trotz dieser Behandlung persistiert die Arthritis in den Handgelenken und der HWS.
Zu diesem Zeitpunkt können Biologika zum Einsatz kommen, in diesem Fall TNF-α-Blocker, erklärte Dr. Aeschlimann. Die Auswahl des Biologikums hängt von der Diagnose ab. Eine systemische JIA wird anders behandelt als eine nichtsystemische. In der Schweiz sind zwei TNF-α-Blocker zur Behandlung eines polyartikulären Befalls einer JIA zugelassen: Etanercept und Adalimumab. Beide Medikamente gibt es als Fertigspritze oder Pen. Der Vorteil von Adalimumab ist, dass damit auch eine Uveitis behandelt werden kann.

Wäre die Erkrankung weiter aktiv, könnte entweder auf einen anderen TNF-α-Blocker umgestellt oder auf Abatacept bzw. den Interleukin-6-Blocker Tocilizumab ausgewichen werden.
Ziel der Therapie ist, eine vollständig inaktive Erkrankung innerhalb von sechs Monaten und eine 50%ige Verbesserung innerhalb von drei Monaten zu erreichen. Es gilt dabei, eine langfristige systemische Kortikosteroid-Therapie und funktionelle Einschränkungen zu vermeiden.

Fall 2: Beim sechsjährigen Max liegt eine systemische JIA mit typischem Verlauf vor. Er hat vor zwei Monaten Fieber entwickelt mit abendlichen Fieberzacken und spontaner Entfieberung. Zudem leidet er an einem Exanthem, Arthralgien, Unwohlsein, einer milden Hepatosplenomegalie sowie Lymphknotenvergrösserungen. Klinisch zeigt sich eine deutliche Polyarthritis in den Händen. Im Labor fallen erhöhte Entzündungszeichen mit einem CRP von fast 100 mg/l und einer Blutsenkung von 80 mm/h auf und es bestehen eine Leukozytose, eine Thrombozytose sowie eine Entzündungsanämie.

IL-1- und IL-6-Blocker bei systemischer JIA

Die systemische JIA ist eine autoinflammatorische Erkrankung, erklärte Dr. Aeschlimann. Es kommt zu einer Aktivierung des angeborenen Immunsystems mit erhöhter Produktion proinflammatorischer Zytokine, vor allem von IL-1-beta, IL-6 und IL-18. Diese Zytokine vermitteln Fieber, Hautausschlag und synoviale Entzündung. Autoantikörper gibt es keine.

Aufgrund dieser Unterschiede wird die systemische JIA anders behandelt als nichtsystemische Formen. Zum Einsatz kommen auch hier zunächst NSAR und eventuell Kortikosteroide. Sprechen die Kinder darauf nicht an, sind im nächsten Schritt IL-1- oder -6-Blocker (Canakinumab bzw. Tocilizumab) angezeigt. Diese beiden Therapeutika haben die Prognose der systemischen JIA deutlich gebessert, betonte die Expertin. Bei Kindern mit systemischen Entzündungszeichen wie Fieber und Ausschlag würde man eher zum IL-1-Blocker Canakinumab tendieren, bei Kindern mit Polyarthritis eher zum Il-6-Blocker Tocilizumab, wobei es aber keine vergleichenden Studien gibt, so die Referentin. Bei beiden Medikamenten dauert es etwa 1–2 Monate, bis man eine deutliche Besserung sieht. Es gibt Kinder, die auf IL-1-Blockade, aber nicht auf IL-6-Blockade ansprechen, und umgekehrt. Eine kleine Population spricht auf keines der beiden Medikamente an. Womöglich spielen dabei genetische Faktoren eine Rolle.

Das Routine-Monitoring erfolgt durch den Kinder-Rheumatologen in Zusammenarbeit mit dem Kinderarzt/-ärztin: initial alle 1–2, dann alle 3–6 Monate, abhängig vom Verlauf. Beim Monitoring geht es um Fragen nach Krankheitsaktivität, Verträglichkeit der Therapie und dem Impfstatus. Die Laborkontrolle umfasst Blutbild, CRP, BSG, ASAT, ALAT, Kreatinin, Harnstoff und Albumin. Unter dem IL-6-Blocker ist alle sechs Monate der Lipidstatus zu prüfen.

Mit Tocilizumab ist Max gut kontrolliert. Allerdings besteht akut seit drei Tagen ein produktiver Husten, er ist afebril und das Blutbild zeigt eine leichte Linksverschiebung. Das CRP befindet sich im Normbereich. Dr. Aeschlimann wies darauf hin, dass unter Tocilizumab trotz schwerem Infekt kein Fieber vorhanden sein und das CRP negativ bleiben kann. In dieser Situation sollte man den IL-6-Blocker pausieren und antibiotisch, in diesem Fall z.B. mit Amoxicillin/Clavulansäure, behandeln. pg

Abklärungen vor der Biologika-Therapie
Vor dem Start der Biologika-Therapie ist zunächst die Kostengutsprache bei der Krankenkasse einzuholen, der Impf- und Varizellen-Status zu überprüfen und v.a. bei TNF-α-Blockern eine latente Tuberkulose auszuschliessen. Ein Basislabor besteht aus Leber- und Nierenwerten, Differenzial-Blutbild und bei Risikofaktoren zusätzlich einer HIV- und Hepatitis-B-Serologie.
Der Impfplan muss hinsichtlich Basis- und Ergänzungsimpfungen aktualisiert werden. Kinder mit rheumatischen Erkrankungen ohne Immunsuppression können wie gesunde Kinder geimpft werden. Bei Kindern unter Immunsuppression sind Lebendimpfstoffe kontraindiziert. Mittlerweile gibt es zwar Daten, dass gewisse Lebendimpfstoffe auch unter Immunsuppression sicher verabreicht werden können. Das muss aber gut mit dem Kinder-Rheumatologen abgesprochen werden. Totimpfstoffe sind dagegen ungefährlich. Idealerweise sollten sie vor Therapiestart verabreicht werden. Empfohlen ist zudem die jährliche Grippeimpfung für das Kind und die Familie.

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