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Dr. Anja Braunwarth, Foto: Thinkstock

Rheuma zirkadian therapieren

Die morgendlich besonders ausgeprägten Symptome der RA beruhen auf einem zirkadianen Anstieg proinflammatorischer Zytokine. Und der wiederum resultiert im Wesentlichen aus einer inadäquaten Kortisolsekretion durch die aktive Erkrankung. Denn die chronische Inflammation reguliert die Hypothalamus-Epiphysen-Nebennieren-Achse herunter. Dazu kommt, dass in entzündetem Gewebe der Abbau von biologisch aktivem Kortisol zu inaktivem Kortison zunimmt, schreibt Professor Dr. Maurizio Cutolo von der Abteilung für Innere Medizin der Universität Genua.

Steroide sollen schon vor dem Aufwachen wirken

Eine wichtige Rolle spielt zudem das Melatonin, das grundsätzlich Immunzellen aktiviert und die Zytokin- sowie die Stickstoffproduktion fördert. Das Hormon folgt ebenfalls einer zirkadianen Rhythmik und steigt in der Nacht an. Der höchste Wert findet sich aber bei Patienten mit rheumatoider Arthritis etwa zwei Stunden eher als bei Gesunden und der Peak währt länger.

So tickt unsere innnere Uhr:

Der zentrale Schrittmacher unserer inneren Uhr sitzt im suprachiasmatischen Nucleus. Über den retinohypothalamischen Trakt sammelt er die Lichtimpulse aus dem Auge. Außerdem synchronisiert er Oszillatoren, die in Organen, Gewebe und Zellen sitzen. Diese peripheren Uhren werden also von der zentralen gesteuert, aber sie agieren auch selbstständig und können durch externe Einflüsse wie z.B. die Temperatur beeinflusst werden.

Niedrig dosierte Steroide zählen heute als Ergänzung zu DMARD* zur Basistherapie bei Rheumapatienten. Wenn nun aber die Symptome in den frühen Morgenstunden die höchste Intensität aufweisen, kommt die Einnahme der Medikamente zwischen 6 und 8 Uhr bereits zu spät. Diese Erkenntnis führte dazu, dass man es zunächst mit einer Gabe zur Nacht versuchte und damit tatsächlich die Dauer der frühen Gelenksteife senken konnte. Eine weitere Verbesserung gelang durch die Einführung von Präparaten mit verzögerter Wirkstofffreigabe.

Zwischen 22 und 23 Uhr eingenommen, löst sich das Steroid zwischen 2 und 3 Uhr aus der Formulierung und kann seine Effekte zum optimalen Zeitpunkt entfalten. Diese Anwendungsform hat im Vergleich zu sofort wirksamem Prednison in mehreren Studien eine signifikant bessere Symptomkontrolle erzielt.

Nebennierenrinden-Funktion bleibt unbeeinträchtigt

Insgesamt sprechen steroidnaive RA-Patienten am besten auf Glukokortikoide an. Aber auch bei Vorbehandelten ließen sich durch Umstellung auf die chronobiologische Therapie gute Erfolge verzeichnen. Die moderne Darreichungsform beeinflusst die adrenokortikale Funktion nicht und erwies sich auch über zwölf Monate als gut verträglich. Durch Einsparung/verzögerten Einsatz anderer Medikamente rechnen sich auch die höheren Kosten.

Jüngere Untersuchungen zeigten, dass auch Immunzellen wie Monozyten bei RA ihre zirkadiane Rhythmik verlieren oder umstellen. Das ließ die Idee aufkommen, die anderen Medikamentenklassen ebenfalls chronobiologisch einzusetzen. Erste In-vivo-Versuche mit Methotrexat bestätigten den optimierten Effekt bei Anpassung an den Zyklus. Inzwischen untermauerte eine klinische Studie, dass Methotrexat zur Nacht gegeben die Symptome besser eindämmt als das Standardtiming. Ähnliche Ergebnisse gab es für NSAR, was zur Entwicklung verschiedener Galeniken – z.B. um sechs Stunden verzögerte Freisetzung von Indomethazin – geführt hat, die nun weiter klinisch geprüft werden.

*Disease-Modifiying AntiRheumatic Drug Maurizio Cutolo, RMD Open BMJ 2016; online first

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