iJAK : où en est le rapport bénéfice-risque ?
Lors du congrès annuel 2025 de l’EULAR, des experts ont présenté des données actuelles sur la malignité et le risque infectieux sous traitement par inhibiteurs de Janus kinase (iJAK). Ils se sont également exprimés sur les indications potentielles au-delà de la polyarthrite rhumatoïde.
L’activation de la voie de signalisation JAK/STAT joue non seulement un rôle central dans les maladies rhumatismales mais elle est également impliquée dans un grand nombre de néoplasies myéloprolifératives et de tumeurs solides, a expliqué le Pr Kim Lauper, rhumatologue, Hôpitaux universitaires de Genève, en introduction à sa présentation.
En conséquence, certains iJAK sont même approuvés dans le traitement des tumeurs. Elle a ensuite expliqué que les iJAK ne constituent pas un groupe de substances actives homogène mais que les différentes substances inhibent les différentes protéines JAK (JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2) avec une sensibilité très variable.
L’étude ORAL Surveillance, qui a comparé le tofacitinib aux anti-TNF chez des patients PR à risque cardiovasculaire a montré un risque accru d’événements cardiovasculaires sévères, d’affections malignes et d’infections sous traitement par tofacitinib. Le mécanisme avancé est le blocage des cellules tueuses naturelles, lié au blocage de JAK3/STAT5, a rapporté le Pr Lauper.
Contrairement aux résultats de l’étude ORAL Surveillance, plusieurs études sur les soins de santé n’ont toutefois pas mis en évidence de risque accru de cancer pour les iJAK par rapport aux bDMARDs. La rhumatologue a présenté à ce sujet des données actuelles sur les soins de santé provenant du Danemark, de Hong Kong et de Suède. Une cohorte suédoise n’a pas non plus montré de différence chez les patients ayant déjà été traités par des bDMARDs ou présentant des facteurs de risque cardiovasculaire. Cependant, le tofacitinib et le baricitinib ont montré un risque accru de cancer cutané non mélanocytaire par rapport aux anti-TNF.
Les patients craignent le risque infectieux
Le Pr Lauper a également présenté les résultats d’une méta-analyse qui a évalué le risque tumoral lié aux iTNF, aux iJAK et au placebo sur la base de comparaisons indirectes. Par rapport au placebo, resp. au méthotrexate, il n’y a pas eu d’augmentation du risque tumoral pour les iJAK, mais un risque tumoral accru par rapport aux anti-TNF. En revanche, le traitement par anti-TNF a montré une réduction du risque de tumeur par rapport au placebo.
Toutefois, selon le Pr David Liew, rhumatologue et pharmacologue, Austin Health, Melbourne, la question la plus importante pour les patients est celle du risque infectieux sous traitement. Cette question devra donc jouer un rôle central dans la décision thérapeutique. Ce n’est en aucun cas une question facile, a souligné l’expert, car les infections sévères ne sont pas rares dans le traitement des maladies rhumatismales. Les iJAK augmentent le risque d’herpès zoster (RR de 1,7 par rapport au placebo) et de tuberculose. Il s’agit généralement d’une réactivation d’une tuberculose latente, qui n’est pas spécifique aux iJAK, mais qui constitue un problème général du traitement par DMARD. Le Pr Liew a donc demandé que des préparatifs adéquats soient effectués avant le début du traitement, à savoir un dépistage systématique de la tuberculose et une vaccination contre le zona. Selon l’expert, la vaccination est particulièrement importante et efficace.
Les études d’autorisation des iJAK n’ont dans un premier temps pas montré de différence par rapport au placebo en termes de risque infectieux. Mais tel a également été le cas pour les anti-TNF, a expliqué le Pr Liew. Un risque infectieux accru ne s’est développé qu’avec le temps, à mesure que de nouveaux patients étaient inclus. Indépendamment du traitement, l’activité de la maladie et les corticoïdes, même à faible dose, ont une influence considérable sur le risque d’infection.
Un risque à long terme dépendant du traitement
À court terme, le risque infectieux peut donc être réduit par un contrôle rapide de la maladie et en évitant les corticoïdes. À long terme, le risque accru dépend du traitement choisi. Si l’on compare le risque infectieux sous traitement par iJAK et anti-TNF à partir d’analyses sur les systèmes de soins, on constate un nombre significativement plus élevé d’infections par l’herpès zoster et légèrement plus élevé d’infections cutanées et d’infections du tissu conjonctif sous traitement par iJAK, mais en revanche moins d’infections urinaires. Les études sur les systèmes de soins montrent clairement que le risque varie en fonction du type d’infection et de la substance utilisée.
De plus, si l’âge augmente particulièrement le risque infectieux, d’autres facteurs ont également une influence, tels que le poids corporel, les comorbidités, notamment pulmonaires et cardiaques, les infections antérieures et, bien sûr, la substance prescrite. « Les iJAK ne sont qu’un des nombreux facteurs qui influencent le risque infectieux », a souligné le Pr Liew.
Nouvelles indications pour les iJAK
Le Pr Andreas Kerschbaumer, clinique universitaire de Vienne, a donné un aperçu des indications pour lesquelles les iJAK pourraient être utilisés à l’avenir en rhumatologie. Jusqu’à présent, les résultats sont toutefois mitigés. Dans l’étude SELECT GCA, une étude contrôlée de phase III en double insu et randomisée sur 52 semaines, l’upadacitinib 15 mg s’est révélé significativement supérieur au placebo dans le traitement de l’artérite à cellules géantes. Le critère d’évaluation principal (maintien de la rémission sur 52 semaines) a été atteint dans 46,4 % des cas (placebo 29,0 %), avec un profil d’effets secondaires comparable. Chez les patients atteints de polymyalgie rhumatismale, le baricitinib s’est révélée prometteur dans un petit ECR en double insu contrôlé par placebo. Après 36 semaines, 78 % des patients (14/18) présentaient une CRP < 10 et n’avaient plus besoin de corticoïdes oraux (placebo 2/15).
Le baricitinib n’est pas montré efficace dans le traitement du lupus érythémateux disséminé (LED), a rapporté le spécialiste. À la dose de 4 mg/j (mais pas à la dose de 2 mg), le critère d’évaluation principal (réponse SRI après 52 semaines : amélioration d’au moins 4 points du SLEDAI-2K) a été atteint significativement plus souvent (57 % contre 46 %) par rapport au placebo, mais aucun des critères d’évaluation secondaires n’a été atteint. Et dans l’étude SLE-BRAVE II, le critère d’évaluation principal n’a pas non plus été atteint.
En revanche, sous traitement par upadacitinib ou elsubrutinib seuls ou en association, le critère d’évaluation principal a été atteint dans une étude de phase II. Cependant, la réponse dans le groupe placebo était ici inhabituellement faible. Le deucravacitinib est une autre substance qui a été étudiée dans le traitement du LED. Des résultats significatifs ont été observés pour la dose la plus faible étudiée, mais pas pour les doses plus élevées. « C’est assez surprenant », a commenté le spécialiste.
Le filgotinib n’a pas atteint le critère d’évaluation principal dans le syndrome de Sjögren. Dans une étude récente présentée à l’EULAR 2025, l’administration de 15 mg d’upadacitinib chez des patients atteints de sclérose systémique avec maladie pulmonaire interstitielle (critère d’évaluation principal : diminution de la capacité vitale) s’est avérée significativement supérieure à l’administration de mycophénolate.