Le nusinersen après thérapie génique dans l’amyotrophie spinale
Depuis l’apparition des traitements modificateurs de la maladie, le pronostic de l’amyotrophie spinale (SMA) s’est considérablement amélioré. Ainsi, les patients au bénéfice d’une thérapie génique à base d’onasemnogène-abéparvovec (OA) ont une survie désormais significativement plus longue. Néanmoins, de nombreuses patients gardent des déficits. Une étude récente a examiné si un traitement supplémentaire par nusinersen leur était bénéfique.
La SMA est une maladie génétique rare caractérisée par une neurodégénérescence progressive, une atrophie et une faiblesse musculaires. Elle est due à des délétions ou des mutations du gène Survival Motor Neuron 1 (SMN1), qui empêchent la formation d’une protéine SMN complète.
Le gène SMN2 ne peut compenser cette perte que partiellement car il produit principalement des protéines non fonctionnelles. En l’absence de la protéine SMN complète, les motoneurones dégénèrent et les fonctions motrices, bulbaires et respiratoires sont perdues. Plus le nombre de copies du gène SMN2 est faible, plus la SMA se manifeste tôt et de manière sévère.
Une augmentation de la protéine SMN
Malgré la thérapie génique par OA, les patients possédant deux copies du gène SMN2 continuent de présenter des déficits moteurs. Des études suggèrent que la thérapie par OA n’atteint pas tous les motoneurones et que les processus dégénératifs peuvent donc persister. Le nusinersen est un oligonucléotide antisens et le premier DMT approuvé aux États-Unis. Il augmente la proportion de protéine SMN complète et présente un profil de sécurité bien établi depuis plus de dix ans.
Crystal Proud, Norfolk (Virginie), et ses collègues ont cherché à déterminer si les patients chez lesquels les symptômes persistaient malgré la thérapie génique pouvaient tirer bénéfice du nusinersen. Cette étude ouverte de phase IV a inclus des nourrissons et des enfants de moins de 36 mois qui, après un traitement par OA, présentaient toujours un état clinique sous-optimal, par exemple au niveau de la motricité, de la déglutition ou de la respiration.
Des améliorations motrices sous nusinersen malgré des déficits persistants après thérapie génique
Presque tous les participants présentaient des limitations motrices, beaucoup d’entre eux ayant des déficits dans plusieurs domaines. Le besoin de traitement restait particulièrement élevé chez les patients ayant deux copies du gène SMN2 (plus de 90 %). La plupart d’entre eux ne pouvaient pas s’asseoir sans aide au début de l’étude, bien qu’ils aient atteint l’âge typique pour cette étape du développement. Les enfants porteurs de trois copies du gène pouvaient s’asseoir au début de l’étude, mais ne pouvaient pas encore marcher seuls.
Les patients ont reçu quatre doses de saturation de 12 mg de nusinersen, suivies d’une dose d’entretien de 12 mg tous les quatre mois. L’âge au moment de la première dose et l’intervalle précédant la thérapie génique variaient considérablement.
Sous nusinersen, les enfants ont montré des améliorations motrices jusqu’au jour 302. Plus de la moitié ont appris à s’asseoir de manière autonome. Les médecins investigateurs et les soignants ont également signalé des améliorations très importantes à nettes de fonctions auparavant sous-optimales. Bien que les progrès moteurs aient été en moyenne plus marqués chez les enfants plus jeunes, les enfants plus âgés, dont le traitement de l’OA remontait à plus longtemps, en ont également tiré bénéfice.
Les biomarqueurs comme indicateurs de la réponse
Au début de l’étude, les enfants présentaient des signes de neurodégénérescence active et de dénervation sévère malgré la thérapie génique. Cela se traduisait par des valeurs initiales élevées de chaînes légères de neurofilaments (NfL) dans le plasma et de faibles potentiels d’action cumulés (CMAP) des nerfs ulnaire et péronier. Les neurofilaments sont des protéines structurelles libérées après une lésion axonale. Ils constituent des biomarqueurs importants pour évaluer l’activité de la maladie et la réponse au traitement dans le cas de l’AMS. Ils sont particulièrement élevés chez les jeunes patients atteints de formes sévères de la maladie. Sous nusinersen, les taux moyens de NfL ont rapidement diminué et sont restés faibles jusqu’au jour 302. De plus, les amplitudes moyennes des CMAP cubital et péronier ont augmenté. Ce schéma était indépendant de l’âge ou du temps écoulé depuis la thérapie génique.
Aucun nouveau problème de sécurité n’a été signalé. La plupart des événements indésirables étaient légers à modérés. Les plus fréquents étaient les infections des voies aériennes supérieures, la fièvre, les vomissements ou une pneumonie. Les événements indésirables sévères et un décès signalé étaient sans lien avec le médicament. Parmi les limites de l’étude figuraient sa conception en ouvert, la définition subjective du terme « état sous-optimal » et l’absence de valeurs de référence.
Proud CM et al. Open-label phase IV trial evaluating nusinersen after onasemnogene abeparvovec in children with spinal muscular atrophy. J Clin Invest. 2025 Sep 16;135(22):e193956. doi: 10.1172/JCI193956.