Un espoir de guérir le psoriasis d’ici 10 ans ?

Contrairement à d’autres dermatoses inflammatoires telles que la dermatite atopique, le psoriasis en plaques classique présente rarement un tableau mixte impliquant d’autres modules inflammatoires tels que les voies de signalisation TH1 ou TH2. Le niveau thérapeutique est donc désormais élevé, a rapporté le spécialiste.

« Il n’existe guère de patient atteint de psoriasis qui ne réponde pas au blocage de la voie Th17 »

Pratiquement tous les patient psoriasiques répondent aux nombreux inhibiteurs de l’IL-17 ou de l’IL-23 désormais disponibles.

Les produits biologiques offrent encore d’autres avantages : ils présentent un très bon profil de sécurité et permettent en outre un traitement individualisé (p. ex. les anti-IL-23 en cas d’atteinte cutanée sévère, chez les personnes en surpoids ayant une maladie inflammatoire chronique de l’intestin comme comorbidité ; les anti-IL-17 en cas d’atteinte articulaire ou si on veut un effet rapide). Le traitement d’autres formes de psoriasis reste toutefois plus problématique, notamment les autres formes induites par l’interféron telles que les formes aiguës (érythrodermiques) du psoriasis et le psoriasis en gouttes, ainsi que les variantes pustuleuses également médiées par l’IL-36, le psoriasis pustuleux palmo-plantaire (PPP) et le psoriasis pustuleux généralisé (GPP).

Pourra-t-on raisonnablement parler de guérison sous peu ?

« Dans le cas du psoriasis en plaques, nous obtenons désormais des résultats cliniques que nous sommes encore loin d’obtenir dans les maladies atopiques, par exemple. Dans dix ans, nous pourrons peut-être parler de guérison chez certains patients », a ajouté le Pr Conrad. En tout cas, nous sommes actuellement en bonne voie d’obtenir une véritable rémission ou une modification durable de l’évolution de la maladie dans certains cas. Pour illustrer son propos, l’intervenant a présenté le cas d’une patiente qui a obtenu une rémission rapide et complète sous l’anti-IL-17 sécukinumab dans le cadre d’une étude. Après un an, elle a dû quitter l’étude en raison d’une intervention dentaire lourde et a arrêté tous ses médicaments. « Six ans plus tard, elle est toujours en rémission complète, sans aucun traitement. »

Il ne s’agit pas d’un cas isolé. On sait aujourd’hui qu’environ 10 % des patients restent en rémission après un à deux ans de traitement, même après l’arrêt de celui-ci.

Ne pas retarder le traitement afin de permettre la rémission

Plusieurs facteurs favorisent la rémission sans traitement, le facteur principal étant une courte durée de la maladie avant le début du traitement. « Plus le traitement est instauré tôt, plus la probabilité que les patients soient indemnes de maladie à long terme est élevée », a expliqué le Pr Conrad.

Cette conclusion a été confirmée par les données de deux études cliniques sur le sécukinumab. Les patients ayant débuté leur traitement au cours de la première année suivant l’apparition de la maladie sont souvent restés asymptomatiques un an après l’arrêt du traitement. Lorsque cinq ans ou plus s’étaient écoulés avant le début du traitement, cet effet n’était en général plus observable. « Peu importait alors que le traitement ait été interrompu pendant cinq ou quinze ans, la fenêtre d’opportunité thérapeutique était fermée », a expliqué le Pr Conrad. Les patients traités tardivement peuvent certes obtenir une rémission, mais la probabilité qu’elle soit durable est nettement plus faible.

Cibler la mémoire immunologique cutanée

Il semble donc qu’au cours des premières années du psoriasis, il se passe quelque chose au niveau cutané qui influence le pronostic à long terme et qui a toute son importance pour les décisions thérapeutiques à venir. Pour comprendre cela, il faut examiner comment une récidive survient après un traitement efficace. « Une rechute ne survient pas par hasard, mais se produit en général exactement dans les zones cutanées atteintes préalablement, a expliqué le Pr Conrad. Cela suggère que la peau a une mémoire de la maladie. » Ce phénomène est encore plus évident dans les formes fixes d’eczéma toxique médicamenteux, qui récidivent en général toujours au même endroit. Même après la guérison des lésions, les tests épicutanés restent positifs dans les zones atteintes, mais pas sur les zones cutanées épargnées.

Cela est très probablement dû aux cellules T mémoires résidentes tissulaires (Tissue-resident Memory T Cells, TRM). Il s’agit de cellules T spécifiques qui migrent dans les zones touchées et restent dans la peau de manière permanente, même après disparition de la réaction immunitaire. Si le déclencheur réapparaît, elles s’activent rapidement. Les avis divergent actuellement sur la question de savoir si ces cellules TRM peuvent ou doivent être éliminées de manière ciblée. L’étude GUIDE a par exemple montré que cela pourrait ne pas être réaliste ou du moins extrêmement difficile, a déclaré le Pr Conrad. « C’est peut-être une bonne chose car les cellules TRM ont également une fonction protectrice – contre les infections, voire contre les tumeurs. » Le syndrome hyper-IgE, une maladie rare, constitue une « expérience naturelle ». Les cellules TH17 cutanées sont largement absentes chez les personnes atteintes, celles-ci présentant une susceptibilité accrue aux infections, p. ex. par Staphylococcus aureus ou Candida albicans. La plupart des cellules TRM présentes dans la peau protègent donc potentiellement contre les infections, voire contre le cancer.

Inverser des processus archaïques au niveau de la peau

Bien avant les cellules TRM, les cellules T mémoires ou même le système immunitaire adaptatif, une autre mémoire immunitaire est apparue au cours de l’évolution : la mémoire immunitaire « innée » ou « congénitale », vieille comme le monde. Elle repose sur le fait que les cellules du système immunitaire inné, telles que les monocytes, peuvent être modifiées de manière épigénétique par certains stimuli. Cette modification se fait p. ex. par l’acétylation des histones ou la méthylation de l’ADN. « Ces modifications entraînent un analogue d’empreinte fonctionnelle. Les monocytes ainsi « entraînés » réagissent plus rapidement et plus fortement à de nouveaux stimuli, ce qui constitue une protection innée efficace », a expliqué le Pr Conrad.

Cependant, les réactions immunitaires ne s’intensifient pas toujours par des contacts répétés. Dans le cas de l’érysipèle récidivant, elles diminuent au cours de la maladie. Ainsi, alors que le premier épisode s’accompagne en général d’un état fébrile et d’une forte réaction, les épisodes ultérieurs se déroulent souvent sans symptômes systémiques. « Cela s’explique également par le développement d’une tolérance génétique des monocytes et des neutrophiles », a expliqué le spécialiste.

La mémoire immunitaire épigénétique pourrait ne pas se limiter aux cellules immunitaires. Des études récentes montrent que les kératinocytes et les cellules souches épidermiques peuvent également y avoir recours, ce qui expliquerait également la survenue de récidives de psoriasis car les cellules épidermiques marquées épigénétiquement réactiveraient sans cesse les cellules T.

Prévenir les cicatrices par un traitement précoce

Contrairement aux mutations génétiques ou aux lymphocytes T mémoires résidents tissulaires, ces modifications épigénétiques sont peut-être moins stables et théoriquement réversibles, a expliqué le Pr Conrad. Elles constituent donc une approche thérapeutique potentielle. C’est ce qu’a évalué l’étude STEPIn, qui a comparé des patients ayant un psoriasis d’apparition récente (New-onset-Psoriasis, moins d’un an) à ceux ayant un psoriasis depuis plus de cinq ans (Late-onset-Psoriasis). Tous ont reçu du sécukinumab pendant un an. Des biopsies cutanées ont été réalisées avant, pendant et après le traitement.

Comme dans l’étude GUIDE, les résultats ont montré que les patients atteints d’un psoriasis d’apparition récente ont non seulement répondu plus rapidement et mieux au traitement, mais que les schémas épigénétiques du psoriasis se sont normalisés au niveau cutané, tandis que les modifications épigénétiques – les « cicatrices épigénétiques » – ont persisté dans la cohorte ayant un psoriasis depuis plus longtemps.

Pour le Pr Conrad, une chose est claire dans les algorithmes thérapeutiques actuels : si l’on veut prévenir ou inverser à un moment donné les modifications épigénétiques cutanées, il faut traiter immédiatement et de manière appropriée car si l’on manque la « fenêtre d’opportunité », ces cicatrices ne peuvent plus être complètement éliminées. Il est donc temps de changer de paradigme, selon l’expert. « L’objectif doit être de traiter tôt et efficacement afin de supprimer rapidement l’inflammation et de prévenir la formation de cicatrices épigénétiques. »