Un vaste éventail de formes

La polypose adénomateuse constitue un groupe principal. Celle-ci peut à son tour être subdivisée en formes héréditaires autosomiques dominantes, comme la polypose adénomateuse familiale, et en formes héréditaires autosomiques récessives.

La polypose adénomateuse familiale est en général causée par des variantes germinales pathogènes dans le gène suppresseur de tumeur APC. L’emplacement des variants génétiques dans la séquence du gène APC détermine la gravité phénotypique.

Les manifestations extracoliques comprennent les hépatoblastomes, les cancers papillaires de la thyroïde et les médulloblastomes,

ainsi que des manifestations non malignes telles que

• les ostéomes,
• les anomalies dentaires ou
• l’hypertrophie congénitale de l’épithélium pigmentaire rétinien.

Une forme de polypose adénomateuse héréditaire autosomique récessive est liée au gène MUTYH. La polypose associée à MUTYH partage de nombreuses caractéristiques cliniques avec la polypose adénomateuse familiale, mais, contrairement à cette dernière, elle ne présente pratiquement pas de manifestations extra-coliques hormis des adénomes duodénaux.

Des mutations aussi bien héréditaires qu’acquises

Il existe également des polyposes gastro-intestinales qui se caractérisent principalement par des néoplasies non adénomateuses. Il s’agit en général de formes héréditaires autosomiques dominantes telles que les syndromes de

• polypose dentelée (RNF43),
• les polyposes hamartomateuses (SMAD4, ENG, BMPR1A, STK11, PTEN) et
• les polypose mixtes (GREM1).

De nombreux gènes associés à la polypose sont des composants de la machinerie de réparation de l’ADN. Les mutations peuvent être héréditaires (lignée germinale) ou acquises (somatique) et laissent des « empreintes digitales » spécifiques qui caractérisent le type de lésions de l’ADN dans les tumeurs.

La mise en évidence d’un déficit de réparation des mésappariements par immunohistochimie ou par des tests d’instabilité des microsatellites dans les tissus tumoraux et les tissus témoins permet d’identifier un syndrome de Lynch ou un déficit constitutionnel de réparation des mésappariements.

Des panels de tests multigénérationnels à la base du diagnostic

Les méthodes de séquençage de nouvelle génération telles que le séquençage du génome, le séquençage de l’exome ou les tests de panels multigéniques conviennent à l’évaluation de la charge mutationnelle tumorale et de la présence de signatures de mutations spécifiques.

Une charge mutationnelle tumorale élevée, causée par des déficits de réparation de l’ADN, est un prédicteur d’une bonne réponse à l’immunothérapie. Dans les syndromes récessifs et, en partie, dans les syndromes cancéreux autosomiques dominants, lorsque des technologies de séquençage très sensibles sont utilisées, ces caractéristiques de mutation peuvent être détectées dans les tissus en dehors de la tumeur ainsi que dans le sang.

Le diagnostic des polyposes repose sur des tests de panel multigéniques, qui comprennent environ 80 à 200 gènes de prédisposition au cancer. Certains gènes très rares et récemment identifiés (par exemple MBD4, NTHL1, MLH3, MSH3, AXIN2, RNF43, ENG) n’y figurant généralement pas, il est conseillé de procéder à une analyse individuelle pour les gènes correspondants en cas de suspicion.

Il s’agirait par exemple de tests MBD4 pour la survenue simultanée d’une polypose et d’une leucémie myéloïde aiguë, d’analyses AXIN2 après le diagnostic d’oligodontie ou de tests ENG en présence d’une télangiectasie hémorragique héréditaire. En outre, des tests sur le gène de réparation de l’ADN ou de polymérase correspondant peuvent être utiles en présence de signatures de mutations tumorales ou de caractéristiques moléculaires indiquant le défaut de réparation spécifique de l’ADN.

Importance d’un examen régulier du tractus gastro-intestinal supérieur

Une approche personnalisée est recommandée pour la surveillance des polyposes. La plupart des directives prévoient une coloscopie tous les un à trois ans en cas de polypose adénomateuse familiale, en l’absence d’une intervention chirurgicale d’emblée. Chez les patients atteints de polypose associée à MUTYH, des examens plus fréquents sont recommandés en raison de l’accélération potentielle de la carcinogenèse.

Une fois la décision d’une intervention chirurgicale prise, il faut choisir entre une colectomie totale avec anastomose iléo-rectale et une proctocolectomie avec anastomose anale de la poche iléale. Le choix dépend de la taille et du nombre de polypes dans le rectum, de la présence de dysplasies de haut grade, du génotype et des conséquences fonctionnelles prévisibles de l’intervention.

Étant donné que presque tous les patients atteints de polypose adénomateuse familiale développent également une polypose duodénale au cours de l’évolution, il est en outre indiqué de surveiller le tractus gastro-intestinal supérieur et, le cas échéant, de procéder à une duodénectomie prophylactique. Des examens du tractus gastro-intestinal supérieur sont également conseillés chez les patients présentant des adénomes colorectaux multiples chez lesquels aucun gène causal n’a pu être identifié.