L’inclisiran pour une réduction efficace et durable du cholestérol LDL
Les maladies cardiovasculaires athéroscléreuses (ASCVD) restent la 1re cause de mortalité. Le cholestérol LDL est un des plus principaux facteurs de risque et sa réduction est une stratégie essentielle en prévention primaire et secondaire des événements CV sévères. En pratique, le contrôle des lipides est toutefois difficile. Selon une revue de la littérature (1), l’inclisiran, un inhibiteur de PCSK9 fondé sur l’interférence de l’ARN, va au-delà de la réduction significative et durable du LDL.
Le traitement hypolipémiant de référence sont les statines. En raison de différents facteurs tels que les effets secondaires ou le manque d’adhésion thérapeutique, de nombreux patients n’atteignent pas les valeurs cibles.
Il existe désormais une série de nouveaux traitements hypolipémiants d’une autre classe thérapeutique que les statines. Il s’agit notamment de l’acide bempédoïque, des anticorps PCSK9 évolocumab et alirocumab ainsi que de l’inclisiran.
Ce dernier diminue la production hépatique de PCSK9 et entraîne ainsi une réduction durable du cholestérol LDL. Sa longue demi-vie permet une administration sous-cutanée deux fois par an et peut ainsi assurer une meilleure observance.
Une baisse du LDL de 44,2 % sur quatre ans
L’inclisiran a été évalué dans le cadre d’un vaste programme d’études. Dans les études de phase III randomisées et contrôlées par placebo ORION-9, -10 et -11, tous les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) présentaient des taux élevés de cholestérol LDL (≥ 1,8 mmol/l) malgré un traitement hypolipémiant oral aménagé. Le critère d’évaluation principal était la réduction du cholestérol LDL.
Les analyses groupées (2) d’ORION-9, -10 et-11 montrent que l’inclisiran administré deux fois par an est un traitement efficace et bien toléré pour réduire le taux de LDL chez les adultes atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH), d’ASCVD ou d’un risque équivalent d’ASCVD. Dans toutes les études, il y a eu une réduction d’environ 50 % des taux de LDL par rapport à la ligne de base. L’inclisiran a également permis de réduire de manière cohérente et durable d’autres paramètres athérogènes, tels que le non-HDL ou l’apolipoprotéine B, par rapport au placebo.
Réductions maintenues jusqu'à la fin de l'étude
L’étude en ouvert ORION-3, qui s’étend sur quatre ans, est une extension d’ORION-1. Dans cette étude de phase II contrôlée par placebo (n = 497), des patients ayant une maladie athéroscléreuse avérée (prévention secondaire) ou à haut risque de développer une telle maladie (prévention primaire) ainsi que des taux de LDL élevés (≥ 1,8 ou ≥ 1,5) malgré un traitement maximal toléré par statines ou autres hypolipémiants ont reçu de l’inclisiran à différentes doses ou un placebo pendant un an. À la fin de l’étude, les patients ont pu participer à ORION-3. Ceux qui avaient reçu de l’inclisiran dans ORION-1 ont continué le traitement par 300 mg deux fois par an (n = 290).
Sous traitement, la réduction du LDL au jour 210 était de 47,5 %. Celle-ci s’est maintenue jusqu’à la fin de l’étude. En moyenne sur quatre ans, cela correspondait à une réduction de 44,2 % de la valeur moyenne du LDL. La réduction moyenne du taux de PCSK9 était de 69,5 % (3).
Des études cardiovasculaires sont en cours. Une analyse des données groupées d’ORION-9,-10 et 11 laisse entrevoir un bénéfice cardiovasculaire potentiel (4). La survenue d’un MACE (major adverse cardiac event) y a été définie comme critère d’évaluation exploratoire. Les taux annuels d’événements étaient de 5,35 sous inclisiran et de 7,71 sous placebo pour 100 personnes-années. Le risque cumulé de MACE a été réduit de 26 % par rapport au placebo (HR 0,75).
Effet de l'inclisiran comparable à celui des anticorps anti-PCSK9
Chez les patients à haut risque ayant une hyperlipidémie malgré un traitement par statine bien conduit, les méta-analyses en réseau suggèrent que l’effet hypolipémiant de l’inclisiran est comparable à celui des anticorps anti-PCSK9 et supérieur à celui de l’ézétimibe ou de l’acide bempédoïque. L’inclisiran est donc une option supplémentaire ou une alternative précieuse aux hypolipémiants traditionnels. Il associe une réduction durable des taux de LDL à une administration pratique deux fois par an, conclut l’étude de synthèse.
Pharmacocinétique et tolérance
La pharmacocinétique de l’inclisiran n’est pas influencée significativement par l’âge, le sexe ou le poids corporel. Il n’est pas non plus nécessaire d’ajuster la dose en cas d’insuffisance rénale, même sévère. Il est également possible d’administrer le médicament en cas d’insuffisance hépatique modérée. Il n’y a pas non plus d’interactions médicamenteuses à prévoir.
L’inclisiran s’est montré globalement bien toléré dans les études. Les effets secondaires, à l’exception des réactions au site d’injection, se situaient au niveau du placebo. De même, la fréquence de survenue de l’effet indésirable le plus fréquent, à savoir une dégradation du contrôle glycémique, était équivalente pour l’inclisiran et le placebo. En outre, rien n’indique que l’inclisiran soit associé à une atteinte musculaire.
- Frampton JE. Frampton JE. Inclisiran: A Review in Hypercholesterolemia. Am J Cardiovasc Drugs. 2023 Mar;23(2):219-230. doi: 10.1007/s40256-023-00568-7
- Wright RS et al. Pooled Patient-Level Analysis of Inclisiran Trials in Patients With Familial Hypercholesterolemia or Atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2021 Mar 9;77(9):1182-1193. doi: 10.1016/j.jacc.2020.12.058
- Ray KK et al. Long-term efficacy and safety of inclisiran in patients with high cardiovascular risk and elevated LDL cholesterol (ORION-3): results from the 4-year open-label extension of the ORION-1 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023 Feb;11(2):109-119. doi: 10.1016/S2213-8587(22)00353-9.
- Ray KK et al. Inclisiran and cardiovascular events: a patient-level analysis of phase III trials. Eur Heart J. 2023 Jan 7;44(2):129-138. doi: 10.1093/eurheartj/ehac594.